Hematologie , C6. LEUCEMIILE ACUTE

Definitie

Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSH

Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare

Etiologie: Necunoscuta

1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini

2. Anomalii cromosomiale:

Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie

3. virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)

4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri

5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,

6. Raze X

7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN

Clinic

I. Semne generale

(astenie, alterarea starii generale +  in greutate)

II. Semne de insuficienta medulară

(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei ososase cu celule leucemice)

1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee

2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie

(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)

3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr.

III. Semne de proliferare

(infiltrare cu celule maligne)

- Splenomegalie  Hepatomegalie

- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)

- Dureri osoase (spontane si la percutie)

- Rx. - aspect de benzi clare metafizare

- Artralgii

- Tumori - osoase

- testiculare, ovariene

- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)

- Atingeri de nervi cranieni

- sindrom de hipervâscozitate

- leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm

Paraclinic

- Anemie aregenerativa

- Neutropenie - > pot lipsi la debut

- Trombopenie

- Blasti in periferie

Numar de leucocite -  /N /,  + Hiatus leucemic

- Mielograma - blasti > 30%

- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee

-  Bilant al hemostazei - CIVD -  fibrinogenul

-  timpul Quick,  APTT

        - PDF

- Acid uric   retentie azotata (IRA) – nefropatia urica

- Prelevari bacteriologice

(in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)

Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA)

II. Diferentierea LAL – LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli

- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile

- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)

- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.

-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară

 2. Examenul citochimic

Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX

- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)

Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"

Lbl. -  PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear



PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin

- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)

Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.

3. Ex. M.E.

- MPOX – perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex. citochimic este negativ )

- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)

- POX plachetara

Granule  - > Mg Kbl.

Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)

4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali

- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata

-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie

- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament

LAL - B - CD₁₀, CD₁₉, CD_22, CD₇₉

LAL - T - CD₃, CD₅, CD₇

Mbl - CD₁₃, CD₃₃, anti MPOX (+ in std. de proenzima)

Monobl. - CD_14, CD₁₅

Antiglicoforina A - Ebl. imaturi

CD₄₁, CD₄₂, CD₆₁ - MgKbl.

CD₃₄ - pentru formele foarte imature cu prognostic prost

5. Examene citogenetice si de biologie moleculara

Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil

- nefavorabil

ex. - 5 (IL₄, IL₅) au prognostic prost.

CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima

- blasti agranulari, fara corpi Auer

• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)

- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer

- promielocite  10%

- celule monocitare  10%

• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)

- promielocite 10-20%

- celule monocitare < 20%

- t (8,21)

Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile

• LA M3 - LA promielocitara

- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri

- varianta hipogranulara

- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α

- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)

• LA M4 - LA mielo-monocitara

- Mbl > 20%

- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm³

2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)

- LA-M4Bazo

• LA M5 - MA monocitara

-  80% celule monocitoide

- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)

- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)

- promonocite + monocite > 20%

- Lisosinurie → afectare tubulara renala

• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)

3 stadii - eritremia pură

- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate

- Mbl > 30% din cel. noneritroide

- leucemie - aspecte M1, M2, M4

• LA M7 - Megakarioblastica

- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti

- se poate asocia cu mielofibroza acută.

LEUCEMIE ACUTA MIELOBLASTICA

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani
• Caracteristici:

- Mai rar - adenopatii

- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA monoblastica)

Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)

LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti

LAM4-5 - hipertrofie gingivala

- invadare cutanata

- invadare SNC

- ± tulburari de coagulare

Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)

Tratament

• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina

+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO

7-10 zile, 1-2 cicluri

sau ARA-c in doze mari.

Tratamentul  aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini

Necesita tratament de intretinere si consolidare.

Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.

RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc

• nu sunt celule blastice in SP
• <5% Bl in MO ; fara corpi Auer
• nu sunt focare leucemice extramedulare

Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC (< 55-65 ani)

LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA

- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

Acidul All trans retinoic (ATRA)  maturare si diferentiere celulara

Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)

– febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare

- Tratamentul CIVD

- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic

- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata

Tratament adjuvant (suportiv)

• transfuzii MER
• transfuzii MT
• prevenirea si tratarea infectiilor

- izolare ; cateter multiluminal,

- sterilizarea florei intestinale

- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid)

alergici – Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina ± Vanco

+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )

- prevenirea infecţiilor fungice (Clotrimazol, Nistatin)

• factori de crestere celulara

(↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)

• profilaxia / tratarea hiperuricemiei

• Factori de prognostic sever:

- virsta > 60 ani, statusul de performanta,

- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p

- tipuri M4, M5

- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere

- celule leucemice ce exprima gena 1

( rezistenta la medicamente - antracicline)

Boala reziduala

-RT-PCR (anomalii moleculare)

- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

LEUCEMIE ACUTA LIMFOBLASTICA

Clasificare FAB

• LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni

- la copil

• LAL2 - la adult

- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta

• LAL3 (rara 1-2%)

- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole

- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice

• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)

- + masa mediastinala

Clinic

• Adenopatii
• Splenomegalie
• Atingere SNC - invadare meningee

- localizare - encefalica / n. cranieni

- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere

• Frecvente localizari osoase
• Localizari testiculare si ovariene in recidive.
• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1

  - Adenopatii generalizate

   - Hepatosplenomegalie importante

     - Infiltrare cutanata

    - hiperCa + leziuni osteolitice

    - LiT CD4+ pleiomorfice

    - Anemie şi trombocitopenie rare

    - Evoluţie fulminanată

    - Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)

    - Există forme cronice cu leziuni cutanate

Tratament

• Inducerea remisiunii (inducţie):
• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m²/sapt

Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza

• + Tratament adjuvant (ca în LAM)

- transfuzii MER, masa trombocitara

- Antibiotice - risc major PN < 500/mm³(septicemii cu BGN/ CGP)

• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol
• Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti

- > 90% din cazuri la copii

• Tratament de intretinere 3-4 ani

- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza  masei tumorale reziduale

+ cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina

+ tratament preventiv al localizarii la SNC

• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere
• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni complete , în special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă

Evolutie

• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)

- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult

• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.
• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio - daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta

• Factori de prognostic sever

- virsta > 14 ani (>35 ani)

- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)

- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara

- fenotip B

- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)

- tipul L3

- întârzierea în instalarea remisiunii complete.