C5. SINDROAME
MIELO-PROLIFERATIVE
Proliferarea
unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula
stem pluri sau multipotenta
Caracteristici:
-
se dezvolta din tesutul mieloid
-
prezinta splenomegalie
-
hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele
-
exista forme de transformare intre afectiunile din grup
-
fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati
dde Mgk aN)
-
evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de
afectiune).
LEUCEMIA
MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA
- DEFINITIE
Hemopatie
maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:
-
cresterea anormala a masei granulocitare totale,
-
aparitia de granulocite imature in singe
-
si mielopoieza extramedulara in splina si ficat
- 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)
(oncogenei de fuziune bcr-abl)
- citochimic – FAL scazuta sau 0.
Crs.
Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).
- In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)
- Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)
- Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)
- Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara
- Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata
ETIOLOGIE
1.
Radiatii ionizante
(radiologi,
bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx
repetate si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la
Hiroshima si Nagasaki)
2.
Substante chimice (Benzen).
3.
Infectii virale
EPIDEMIOLOGIE
Leucemii
= 3% din toate cancerele
LMC
= 15-20% din leucemii la adulti
LMC
- 1-2 cazuri/100 000
B:F
= 1,4-2,2 : 1
Frecventa
intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)
TABLOU
CLINIC
- Asimptomatici (~ 40%)
- sau debutul poate fi:
-
insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne,
jena in hipocondrul sting
-
brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta
- Perioada de stare
Subiectiv:+/-
febra
-
intoleranta la caldura
-
prurit
-
dureri osoase si articulare
Obiectiv:
-
splenomegalie - 95% din cazuri
- neteda, dura, nedureroasa
- poate determina fenomene de compresiune
- pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii
iradiate in umarul sting, febra, frecatura splenica
-
hepatomegalie
-
dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)
- Faza de transformare /blastica - leucemide
- nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)
PARACLINIC
- nr. de leucocite >50.000 /mm3
- nr. de granulocite mature si imature
- toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare
- blasti in nr. (1-5%)
- nr. de bazofile (5-20%)
- FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.
- Er. - eritrocitoza tranzitorie initial
-
nr. N/
in special in perioada terminala
- Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N
-
cu talie mare, cu alterari functionale
- MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare - G/E crescut = 8 - 10.
- Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.
- Tehnicile de biologie moleculara
(RT-PCR
= reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare
in situ cu imunofluorescenta)
-
pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-
-
stadializarea bolii
-
evaluarea bolii reziduale
- acidului uric in singe si urina
- LDH - ului seric
- vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)
- lizozimului
- histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD
EVOLUTIE
- 3 faze;
1. Faza cronica (~ 5
ani)
2. Faza de
metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):
-
splinei
-
febra neinfectioasa
-
in greutate cu mai mult de 10%
-
rezistenta la tratamentul anterior
-
nr de leucocite nu mai revine la normal
-
bazofilie > de 10-15 %
-
FAL
-
anemie progresiva
-
nr de trombocite
-
noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)
-
aparitia mielofibrozei
3.
Faza blastica (3-6 luni 12luni
):
-
Bl in MO > 30%;
-
in singele periferic Mbl+ Pro
25-30%.
-
transformarea
se poate face
-
intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)
-
LA limfoblastica, (25%)
-
fenotip mixt (25%)
-
intr-un alt sindrom mieloproliferativ
-poate
fi extramedulara (mieloblastoame)
-
daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea
apare precoce, dupa citeva luni
-posibil faza cronica secundara
PROGNOSTIC
Supravietuirea
medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)
- 10 ani (IFN)
-se
spera 20 ani (Imatinib)
COMPLICATII
1.
tromboze venoase, priapism, infarct splenic
2.
anemii
3.
infectii
4.
hemoragii
5.
ulcere gastro-duodenale
6.
criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta
7.
leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:
-
suferinta neurologica,
-
insuficienta renala acuta,
-
insuficienta cardiaca.
DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL
1.
Reactia leucemoida L.G.C.
Nr.
leucocite
< 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3
Nr.
Bazofile
absente 5 - 20%
F
A L
crescute absenta /
Splina
normala tumorala
Febra
prezenta
(in general scazuta)
2.
Metaplazia mieloida cu mielofibroza
-
splenomegalie importanta
-
moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)
-
eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic
-
eritrocite in picatura
-
cresterea FAL
-
BOM - fibroza.
3.Policitemia
vera
-
moderata a nr.de leucocite
-
FAL
; Ph1 absent
4.
Trombocitemia esentiala -
moderata a nr.de leucocite
5.
Leucemie mielo-monocitara cronica
-
adenopatii
-
infiltratii cutanate
-
infectii recidivante
-
scaderea nr de trombocite
6.
Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze
MO)
TRATAMENT
Faza
cronica
1.
Chimioterapie
Busulfan
0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad
dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3,
(medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)
RA:
-
aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)
-
scaderea nr. de trombocite
-
fibroza pulmonara
-
pigmentatie cenusie a tegumentelor
Hidroxiuree
50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)
-
se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi
-
avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu
ale nr. de L
2.
Interferon alfa
chimioterapie
-
9 MU/zi i.m. sau s.c.
-
realizeaza si
nr de celule medulare Ph1
-
intirzie acutizarea
3.
Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi
-
Dasatinib, Nilotinib
4.
Grefa medulara=
singura metoda de vindecare
5.
Allopurinol
300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)
6.
Leucafereza
in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3
7.Splenectomia
este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta
sau de ruptura splenica
Faza
accelerata
-
Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)
-
Hidroxiuree 3g/zi
-
polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)
Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)
Faza
acuta
Se
trateaza ca o leucemie acuta
POLICITEMIA
VERA (BOALA VAQUEZ)
Cresterea
nr.de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu
hiperviscozitate si hipervolemie secundare
Policitemii:
- Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo
(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)
- variante de Hb,
- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza
- Dobindite – secundare hipoxiei
-
primare
- Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)
- Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara
- Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara
- Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.
TABLOU
CLINIC
- hiperviscozitatea determina:
-
cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,
-
prurit dupa baie,
-
crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.
- hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze, epistaxis, HDS, postoperatorii
- tromboze venoase si arteriale (infarcte)
- eritroza fetei si mucoaselor
- prurit + semne de grataj
- spleno hepatomegalie (75%)
- artrita hiperuricemica, litiaza renala,
- eritromelalgie
- HTA
PARACLINIC
- hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)
- Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3
- constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii)
- L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)
- VSH scazut sau 0
- viscozitate sanghina crescuta
- masa globulara
- MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,
-
hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii
repetate)
- eritropoietina circulanta este normala sau scazuta
- acidul uric este crescut
- Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p
DIAGNOSTIC
Criterii
de diagnostic:
MAJORE
A.
1.
masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg
2. Saturatie
in oxigen a singelui arterial > 92%
3.
Splenomegalie
MINORE
B. 1. Leucocite >
12.000/mm3 (+ bazofilie)
2. Trombocite
> 400.000/mm3
3. FAL >
100
4.
Nivelul vitaminei B12
in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce leaga vitamin
- Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:
A.1 + A.2 + A.3
sau
A.1 + A.2 + 2
criterii din clasa B
Criterii de
diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)
A1
cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)
|
A2
absenta policitemiei secundare
|
A3
splenomegalie palpabila
|
A4
marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)
|
B1
trombocitoza > .400 000/mmc
|
B2
leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc
|
B3
splenomegalie (echo/isotope)
|
B4
colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice
|
A1+A2+A3
sau A4= PV Sau A1+A2+2B
|
DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL
1.
poliglobulii false (prin volumului
plasmatic)
- deshidratari,
pierderi de plasma
2. poliglobulii
adevarate secundare prin:
a.hipoxie
tisulara - altitudine
-
insuficienta respiratorie cronica
- sindrom
Pickwick
-
cardiopatii congenitale cianogene
- anomalii ale Hb cu
afinitatii pentru oxigen (methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau
hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat.
b.
productiei de eritropoietina fara
hipoxie
tisulara generalizata
- hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)
- tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)
- dopaj cu Epo
- stimulare cu androgeni
Eritrocitoza
idiopatica (pura) = exista
masei eritrocitare fara
TRATAMENT
1.
Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile
Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,
- cantitatea si
ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV
-
flebotomiile repetate pierdere
de fier
2. Tratament
antiagregant – Aspirina 100 mg/zi
2. Tratament
citoreductiv
- daca exista
complicatii tromboembolice
- pentru necesar
crescut de flebotomii
- splenomegalie
importanta
- bolnavi
simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)
- L >50.000/mm3
- Tr
>1.000.000/mm3
Se face cu:
Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi
3. Fosfor 32
-
nu se face la tineri; risc de transformare in LA (nu se mai
foloseste)
4. Simptomatic
- prurit –adaus
de bicarbonat sau amidon in apa de baie,
anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine,
aplicatii
locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme refractare)
- hiperuricemie -
Allopurinol, hidratare, alcalinizare
5.
IFNα
3MU x3/sapt ( PegIFN)
EVOLUTIE
1. faza de
eritrocitoza
2. faza de epuizare
compensata
3. faza de
epuizare, cu evolutie spre MMM
4. faza de
metamorfozare spre LA (10-15%)
- Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%
- Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)
- Cauze de deces:
- accident
vascular cerebral tromboembolic
- hemoragii
digestive superioare
- ruptura de
ficat sau splina
- insuficienta
renala cronica prin nefropatie uratica
-cancere
secundare tratamentului cu imunosupresoare
- leucemii acute
TROMBOCITEMIA
ESENTIALA
- Frecventa maxima intre 50 - 70 ani
TABLOU
CLINIC
2/3 din bolnavi
sunt asimptomatici.
1.
Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii
digestive, echimoze)
2.
Manifestari vaso-ocluzive:
-
in microcirculatie - eritromelalgia
-
vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic
-
arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare)
-
venoase
3.
Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie (in evolutie se produce
atrofia splinei prin infarcte).
4.
Prurit tegumentar.
PARACLINIC
- trombocite - >
600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)
-
anizotrombocitoza
- cu
alterare functionala (in special a functiei de agregare)
-
leucocite - nr.
(< 40.000/mm3)
- bazofilie
- FAL normala
-
anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii
Tr.
- hematii
“in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)
-
medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara
-
megacariocite voluminoase si polilobate
-
acid uric
-
K
-
nivelul vitaminei B12 in singe
-
histaminei in singe
-
Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de
pe crs 9p
cariotip
21 q-.
DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL
1.
Trombocitoze
reactive
din infectii acute sau cronice
(rar > 1
mil/mm3) hemoragii acute
hemolize
boli maligne
postoperator
(postsplenectomie)
rebound (dupa
trombocitopenie)
anemia feripriva
2.
SMPC
a.
PV - proliferare in special pe linia eritrocitara (
Ht)
b.
LMC - numar de leucocite mai mare
-
splenomegalie mai importanta
- FAL
sau 0; cromosom Ph1
c. MMM -
splenomegalie giganta
-
tablou leucoeritroblastic
- fibroza
reticulinica si colagenica
3.
Sindroame
mielo-displazice
- anemie macrocitara
- sideroblasti inelari
- del 5 q-
TRATAMENT
1. trombocitofereza
- pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC
2.
fosfor 32
3. tratament
citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi
- Busulfan 2 - 6
mg/zi
-
4. Aspirina - 100
mg/zi – antiagregant
- 300 - 600
mg/zi in crizele vasoocluzive
5. Anagrelide
(Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi
6.
IFNα 3Mu x3/sapt
Splenectomia este
contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)
EVOLUTIE
Boala
evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)
METAPLAZIA
MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA
IDIOPATICA/AGNOGENICA)
Clona
celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera
factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.
ETIOLOGIE
1. forma primara
2. forma secundara
- intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen
-
imunosupresive (Busulfan)
- infectii
(TBC, Sifilis)
-
neoplazii
- boli de
colagen
- raze X
- in
evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima
intre 40 - 60 ani
TABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi
sunt asimptomatici.
Debutul
bolii:- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting
-
rar prin infarct splenic
- paloare, subicter
- purpura
- splenomegalie
moderata sau giganta
- hepatomegalie
moderata sau giganta
- hipertensiune
portala
-
adenopatii
- hematopoeza
extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in
seroase (exudate)
- anorexie,
scadere in greutate, febra in stadiile avansate.
2
faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza
eritrocitoza).
2. cu pancitopenie
PARACLINIC
- anemie
normocroma, normocitara
-
numar de L
(< 40.000/mm3), /N /
-
nr. de Tr.
(< 1 mil/mm3), /N /
- FSP -
anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii “in
lacrima" sau “in picatura"
- eritroblasti
- deviere la
stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie
-
megalotrombocite cu anomalii de granulatie
- nuclei de
megacariociti sau megacariociti circulanti.
-
FAL
/
numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza
extramedulara)
- MO - punctia
sternala frecvent alba
- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk
eritrocitare.
- fibroza
reticulinica sau colagenica
- BOM -
proliferarea fibrelor de reticulina si colagen
- Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului
- acidului uric
- histaminei
- LDH,
- bilirubinei,
- fosfatazei alcaline serice.
Proposed WHO
criteria for PMF
Major
criteria
- Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen
- WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met
- Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)
Minor
criteria
- Leukoerythroblastosis
- Increase in serum lactate dehydrogenase level
- Anemia
- Palpable splenomegaly
- Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.
DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL
1. LMC - numar >
de leucocite
- cromosom Ph
- mielofibroza mai rara si < exprimata
2. Leucemia cu
celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er
- fibroza medulara este mai putin importanta
- sunt prezente celule "paroase“
3. Sindroame
mielo-displazice
4. Carcinom
metastatic
5. Mielofibroze
secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X
6. Leucemia
limfatica cronica
7. Limfom primar
splenic
TRATAMENT
- Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN
Danazol
200-800 mg /zi
- transfuzii MER +/- EPO
-
hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi
2.
Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar
de L/Tr
- cu splenomegalie giganta
3.
Talidomida + PDN (simptome generale)
3.
Radioterapie pe - splina -infarct splenic,
-
splina foarte mare cu CI de splenectomie
-anemie
hemolitica importanta
- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)
- arii dureroase intense
- tumori fibrohematopoietice extramedulare
4.
Splenectomie, -
splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple
-
hipersplenism cu trombocitopenie severa
-
hipertensiune portala
-
hipercatabolism important
5.
IFNα (doze mici)
6.
Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)
LMC
|
MMM
|
PV
|
TE
|
|
Splenomegalie
|
++
|
+++
|
+
|
+
|
Hematii
|
N
|
N
“in
lacrima”
|
|
N
|
Leucocite
|
+++
Mielemie
++
|
++
Mielemie
+ Ebl
|
+
|
+
/N
|
Trombocite
|
|
/
|
|
|
Hiperplazie
medulara
|
+++
granulocitara
|
++
-
In
fct de stadiu
|
++
globala
|
++
Mgk
|
Mielofibroza
|
Absenta
+in
evolutie
|
+
+++
In
fct de stadiu
|
Absenta
+
in evolutie
|
Absenta
+in
evolutie
|
Anomalie
crs
|
Ph1
|
~50
% Jak2
|
95
% Jak2
|
~50
% Jak2
|
FAL
|
/0
|
|
|
|
Criza
blastica
|
100%
|
5-10%
|
10
|
10%
|
Supravietuire
(ani)
|
5
– 10 (20) ani
|
5
|
10
|
>15
ani
|
