Hematologie , C8. SINDROAME HEMORAGIPARE

C8. SINDROAME HEMORAGIPARE

1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite.

2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.

3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii

4. Activarea fibrinolizei

5. Activarea sistemului monocit-macrofag

6. Purpura ortostatica, mecanica

7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi

PURPURE VASCULARE

• Mecanisme:

- defect de endoteliu, matrice din zona subendoteliala sau tesut conjunctiv

- formare de vase anormale

A. Prin malformatii structurale ale vasului si tes. conjunctiv

- anomalii ale colagenului (boala Ehlers- Danlos, Osteogenesis imperfecta)

- deficit congenital de hidroxilizina

- Pseudoxanthoma elasticum

B. Prin anomalii dobindite ale tesutului conjunctiv

1. Avitaminoza C (scorbutul)

- clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si dureroase

- hematoame

- petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul foliculului de par

- mecanism - deficit de sinteza al hidroxiprolinei

- tratament - vitamina C 1 g/zi

2. Purpura senila

- mecanism -  colagenului, elastinei si celulelor grase din derm

- localizata pe fata de extensie a bratelor pe marginea radiala a antebratelor, pe fata dorsala a miinilor si pe git

3. Purpura casectica - prin deficit complex de vitamine

4. Purpura din tratamentul prelungit cu corticosteroizi

- mecanism - catabolism proteic cu subtierea peretelui vascular

C. Purpure vasculare congenitale (leziuni la nivelul zonei subendoteliale)

Boala Rendu-Osler (Telangiectazia hemoragica ereditara)

- Se transmite autosomal dominant.

- Defect al peretelui venos cu formare de fistule a-v pulmonare

- Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii purpurice ( fata, urechi, buze, sublingual, pe marginea limbii, pe palme sau plante, plate, se albesc la presiune, pot conflua)

- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal, respirator sau genito-urinar (epistaxisuri, gastro-intestinale, hemoptizii, singerari cerebrale)

- in evolutie  anemie feripriva

-Diagnosticul : hemoragii repetate + telangiectazii + AHC

Dg. diferential - telangiectaziile din sclerodermie

- boala Fabry (deficit de metabolism glicolipidic - galactozidaza) cu noduli aproape negrii si luciosi.

Tratament: - simptomatic

- tamponari cu unguente cu Dermatol in epistaxis

- transfuzii de MER; preparate de Fe

- acid folic 10 mg/zi, vitamina B12 1000 la 3 luni

- chirurgical pentru fistulele arterio-venoase abordabile

D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor endoteliale

Purpura Henoch-Schonlein

- frecventa la copii si adultii tineri

- precedata de o infectie respiratorie (faringita streptococica) sau asociata cu alergii alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)

- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii vasc. hemoragii si exudate - leziuni cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe fata de extensie a bratelor si membrelor inferioare si pe fese

- manifestari articulare si musculare:poliartralgii si/sau artrite acute frecvent la membrele inferioare.

- manifestari gastro-intestinale: colici abdominale, periombilicale melena sau perforatie intestinala rara

- manifestari renale: hematurie, proteinurie, edeme GNA focala de tip mezangial

- teste de hemostaza normale; test Rumpel Leede pozitiv

- evolutie buna, autolimitata in medie timp de 1- 6 saptamini in valuri / in 5 - 10% din cazuri evolueaza cu IRA

- tratament - repaus

- corticoterapie ( manifestari articulare si musculare)

- trofice venoase

Purpure secundare unor boli inflamatorii si metabolice

1. Infectii virale

- virus hepatitic B, virus Epstein - Barr

- bacteriene - purpura fulminans din meningococemii

- Rickettsii

2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina, Alloputinol]

3. Purpura hiperglobulinemica

(boala Waldenstrom, crioglobulinemie mixta, mielom multiplu)

4. Purpura ortostatica sau mecanica.

PURPURA TROMBOCITARA

I. Productie 

1. Numar  de megakariocite in MO

- infiltrarea MO ( leucemii, limfoame, MM, metastaze medulare)

- hipoplazie medulara

- anomalii congenitale (pancitopenia Fanconi, trombocitopenia ciclica)

2. Trombocitopoieza ineficienta

- anomalii ereditare - trombocitopenia autosomal dominanta

- Boala May-Hegglin; Sindromul Wiskott Aldrich

- anemia megaloblastica

- sindroame mielo-displazice

II.  duratei de viata

1. distructie 

- purpura trombocitopenica autoimuna

- purpura postransfuzionala

- purpura neonatala alloimuna

- purpura imunologica secundara

2. consum 

- PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii acute

III. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de hipersplenism)

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

AutoAc (IgG) antiTr  duratei de viata a Tr la 1-2 zile (N = 10 zile)

A)FORMA ACUTA

Frecventa la copiii mici

Etiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic, Epstein-Barr, hepatitic, HIV)

Debutul acut cu:

- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul

- epistaxis

- gingivoragii

- bule hemoragice bucale

- singerari gastro-intestinale si genitale

- hematurie

Paraclinic - Tr. < 50.000/mm3

- anemie posthemoragica acuta

-  TS

- MO normala cu megakariocite numar N/ 

-  Ig de pe suprafata Tr

Evolutia

- autolimitata pina la 6 luni,

-in 25% din cazuri se cronicizeaza

Tratament:

- igiena tegumentelor si mucoaselor

- Prednison 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in cazuri grave

- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte grave

- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii cerebrale

- Nu se practica splenenectomia (risc infectios major)

Precedata de vaccinare antipneumococica

- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400 mg/kg/zi, 5 zile; sunt indicate in special la NN, copil si gravide

B)FORMA CRONICA

F:B = 3 : 1

Clinic:

- debut insidios

- astenie

- petesii

- echimoze

- epistaxis

- gingivoragii, bule hemoragice bucale

- singerari gastrointestinale, hematurie mai rare decit in forma acuta

- hemoragie intracerebrala foarte rara

Paraclinic:

-  numarului de Tr

-  scaderea Hb

- MO cu nr.  de magakariocite tinere (x 4- 8 N)

- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul IIb - IIIa, Ib)

Tratament:

- corticoterapie - mecanisme - inhiba activitatea fagocitara a Mcf - scade sinteza de anticorpi

- creste rezistenta capilarelor

- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3 luni, apoi pina la remisiune

pentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi, 6 luni

- splenectomie in cazurile rezistente la corticoterapie > 6 luni

- imunosupresoare

Azatriopina  Vinblastin sau Vicristin cel putin 3 l/CFM

in cazurile rezistente la corticoterapie.

- Danazol 600 - 800 mg/zi

- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea sistemului monocit- macrofag)

(400mg/kg/zi, 3-5 zile)

Evolutie:

- indelungata timp de ani

- este posibila evolutia ciclica sau remisiune

- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70% din cazuri la adult.

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA SECUNDARA

Apare in:

1. Lupus eritematos sistemic

2. Leucemia limfatica cronica

3. Limfoame maligne

4. Infectia HIV

- mecanisme: perturba maturarea megacariocitului si determina formarea de autoanticorpi antiTr

- se trateaza cu Zidovudine (AZT)

Sindromul Evans = AHAI+PTAI

 PURPURA ALLOIMUNA

1. Neonatala

- prin incompatibilitate materno-fetala

- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale fatului

- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hematoame

2. Posttransfuzionala

- la o saptamina dupa o transfuzie de singe

-  numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini

- anticorpi anti PlA ¹

(reactii de aglutinare si RFC pozitive)

- tratament: - Corticoizi

- Plasmafereza

- Exanguinotransfuzie

PURPURA TROMBOCITOPENICA POST-MEDICAMENTOASA

  1. Medicamente care actioneaza la nivelul maduvei:

- Citostatice - Citosin – Arabinosida, Daunorubicina, Busulfan, MTX,Ciclofosfamida

- Diuretice tiazidice

- Estrogeni

- Etanol

2. Medicamente ce actioneaza prin mecanism imun

- antibiotice

- Chinina si Chinidina

- hipnotice, anticonvulsivante

- arsen

- metil-dopa

- diuretice tiazidice

- saruri de aur

- Heparina

        - Aspirina

Mecanisme de actiune:

a. tip haptena: medicamentele se combina cu proteine plasmatice, se vor sistetiza anticorpi impotriva acestui complex, complexele imune formate depunindu-se pe Tr indepartate de sistemul reticuloendotelial (monocit, macrofag).

b. medicamentele se leaga de Tr, se vor forma anticorpi impotriva acestui complex, rezultatul fiind distrugerea trombocitelor

CLINIC SI PARACLINIC

- sindrom hemoragic cutaneo-mucos sever: - petesii, hematoame, gingivoragii, bule hemoragice bucale

-    numarului de Tr (10.000 - 20.000/mm3)

- in MO  numarul de megakariocite intens trombocitogene

TRATAMENT

- intreruperea medicamentului

- reechilibrarea volemica

- corticoterapie

- plasmafereza

- perfuzie de masa trombocitara.

PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (SINDROMUL MOSCHKOWITZ)

- Cauzele necunoscute

- forme primare (idiopatice)

- forme secundare : sarcina, LES, rejetul de grefa, infectii (E Coli secretoare de verotoxina, meningococ, mycoplasme, v. Coksackie), neoplazii, contraceptive, Ab, interventii chirurgicale, vaccinuri, raspuns imun aN)

- Varsta 30-40 ani

- Ocluzie trombotica diseminata a microcirculatiei

- Leziunea anatomo-patologica - trombi hialini cu obstructia arteriolelor si capilarelor (nu exista necroza fibrinoida /infiltrat perivascular)

TABLOU CLINIC

- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,

hemoragii gastro- intestinale, hematurie, hemoragii retiniene

- sindrom neurologic (intermitent, fluctuant):

-cefalee, vertij, convulsii,confuzie, hemipareze, paralizii de nervi cranieni.

- disfunctie renala:

- proteinurie, hematurie, retentie azotata

- anemie hemolitica microangiopatica

- febra

 diverse : aritmii, tulburari gastro-intestinale, dureri abdominale.

PARACLINIC

-  numarului de Tr sub 50.000/mm3

- FSP: schizocite, hematii in coif, microsferocite,

-  numarului de reticulocite

- LDH ,

- hemoglobinurie, hemosiderinurie,

- test Coombs negativ,

- teste de coagulare N (fara PDF)

( in evolutie teste ca in CIVD)

- hematurie, proteinurie, retentie azotata

SHU este asemanator PTT, fara sindrom neurologic

TRATAMENT

-plasmafereza

- splenectomie forme cronice

-Vincristina

- corticosteroizi in doze mari

 antiagregante plachetare

- exsanguinotransfuzie

Evolutie

- mortalitate 80% (fara plasmafereza)

- supravietuire 80% (cu plasmafereza)

TROMBOPATII

Constitutionale

1. Trombastenia Glanzman

- transmitere autosomal recesiva

- absenta unui complex gp membranar care este R pentru fibrinogen cu deficit de agregare Tr

2. Distrofia trombocitara hemoragica Bernard-Soulier

- transmitere autosomal recesiva

- deficit de gp membranara = receptorul pentru f. Von Wilebrand

- sindrom hemoragic precoce si sever

3. Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic

- determina tulburari ale agregarii trombocitare

4. Trombopatia pseudo-Wilebrand

- prin aglutinarea trombocitelor (cu factorului 8 si a f. Von Wilebrand)

5. Sindromul Wiskott - Aldrich

- deficit imunitar + infectii + eczema + scaderea numarului de trombocite

Dobindite

1. Medicamentoase: salicilati, AINS, Dipiridamol, Ticlopidina

2. in evolutia SMP, SMD sau IRC

 BOALA VON WILLEBRAND

- Cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar

-Transmitere autosomal dominanta, gena pe cromosomul 12

- Factorul Von Willebrand este secretat de celulele endoteliale si de Mgk

- Functii: - favorizare a aderarii Tr la subendoteliul vascular

- transportor /stabilizator al factorului VIII

- Concentratia plasmatica = 10 mg/l

TABLOU CLINIC

- Singerari la nivelul mucoaselor digestive si genitale (rar tegumentare),

- hematoame si hemartroze rar, in forme severe

- spontane / dupa traumatisme minore, postoperator sau la nastere

PARACLINIC

- TS alungit

-  concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrand

- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei

-  activitatii coagulante a factorului VIII

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

• Tipul 1 (cantitativ) 70-80% :

- componentele complexului (f. VIII, f. Von Wilebrand, cofactorul ristocetina, componenta Ag) reduse cantitativ, dar normale functional

- fenotip usor/moderat

Defect calitativ al legarii VWF –f VIII

• Tipul 2 (calitativ):

2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara mare si medie din structura VWF si cofactorul pentru ristocetina

2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara foarte mare si bratul antigenic

2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF

2N. Defect calitativ al legarii VWF –f VIII (asemanator cu hemofilia A f.moderata)

• Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu absenta factorului Von Wilebrand):

- scadere importanta a tuturor componentelor complexului

- transmitere autosomal recesiva

TRATAMENT

- Substitutie : Concentrate f VIII/VWF, Crioprecipitat

- Desmopresin – sc/iv 0,3 microg/kg , inhalare nazala 300 μg

- in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr)

- RA: retentie de apa, hipoNa

- in cazul aparitiei de Ac antifactor Von Willebrand:

- Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini

- F VII recombinant , TE

Terapii adjuvante

- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid tranexamic)- in singerari mucoase severe

- MT (in singerari masive necontrolate de terapia de substitutie cu VWF)

- Estrogeni (in menoragii)

Forme dobindite

- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor Von Wilebrand)

- la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora Wilms , TE

- boli autoimune,

- valvulopatii

- Mec: formare de Ac, legare de celulele tumorale, scaderea sintezei, proteoliza

HEMOFILII

Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.

HEMOFILIA TIP A

-Apare la sexul masculin

- Exceptional femei homozigote sau heterozigote cu sinteza  de factor VIII - Gena legata de cromosomul X

- Boala se transmite ereditar sau se produce prin mutatie spontana a genei responsabile de producerea factorului VIII

- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula hepatica,

- durata de viata de 8 - 12 ore

- Concentratia plasmatica este de 10 microg/l

- Factorul VIII +de factorul Von Wilebrand= complexul are activitate coag

Severitatea bolii este dependenta de % de activitate al factorului VIII:

- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate factor VIII

- forme medii - 1-5% activitate factor VIII

- forme usoare - >5% activitate factor VIII

TABLOU CLINIC

Sindrom hemoragipar spontan/dupa traumatisme

- hemartroze - articulatii mari

- in evolutie se produce inflamatia sinovialei, erodarea cartilagiului articular (osteoartrita), fibroza articulara (anchiloza) si atrofie musculara secundara = artropatia hemofilica

- hematoame ce pot deteremina fenomene de compresie

- singerari mucoase si intraparenchimatoase

- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-intestinale, hematurii, hemoragii in SNC

PARACLINIC

- TS - normal

- APTT prelungit

- timp Quick normal

- TC alungit

- numar de Tr normal

- activitatea coagulanta a factorului VIII - 

Diagnosticul antenatal -analiza ADN-ului, prin reactia polimerazei (PCR)

TRATAMENT

- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii i.m.

- Nu va folosi Aspirina

- Supravegherea interventiilor chirurgicale

- Substitutie

- plasma proaspata

- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f. VIII din plasma proaspata

- concentrat de factor VIII - fiecare unitate de factor VIII va creste factorul VIII din plasma bolnavului cu 2% /kg

- in perfuzie timp de 3-4 zile

- doze variabile in functie de severitate, localizarea singerarii si nivelul activitatii factorului VIII seric

- Desmopresin in forme medii si usoare

- Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid tranexamic

-preventiv inainte de extractii dentare

-in tratamentul hematuriei (anihileaza activitatea urokinazei)

- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste singerarea)

- Tratament ortopedic

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:

1. hepatite acute virale B sau C

2. SIDA

3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII

- >0,6 u Bethesda = test + ; >10 uB=titru mare

- prevenire: Prednison in doze mici ,4- 6 saptamini / CFM

- factor VII activat recombinant

4. anemie hemolitica prin izoimunizare la bolnavii politransfuzati cu singe proaspat.

 HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)

- Deficit al factorului IX al coagularii

-20% din numarul total de hemofilii

- Factorul IX este sintetizat in ficat, este dependent de vitamina K, are o durata de 24 ore

- activitatea factorului IX este mai mica de 1%

- Se trateaza cu plasma proaspata sau cu o fractiune plasmatica bogata in complex protrombinic (supradozarea determina risc de tromboza)

COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA(COAGULOPATIA DE CONSUM)

DEFINITIE

Sindrom in care se produce activarea sistemului de coagulare prin formarea anormala de trombina cu tromboze secundare, apoi activarea fazei de fibrinoliza cu hemoragii.

Este o diateza trombohemoragica - de consum.

ETIOLOGIE

1. Socul (posttraumatic, toxico-septic, hemoragic, caloric)

2. Infectii grave cu endotoxinemie: BGN, meningococ, stafilococ, streptococ

3. Parazitoze: malaria cu Plasmodium falciparum.

4. Patologie obstetricala:

( deslipirea de placenta, embolia cu lichid amniotic, retentia de fat mort, eclampsia, mola hidatiforma)

5. Neoplazii:

( leucemia acuta promielocitara, cancere de prostata, de pancreas sau plamin)

6. In cursul interventiilor chirurgicale pulmonare, urinare, cardiace

7. Embolia grasoasa

8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau arsuri mari

9. Leziuni endoteliale:

( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si uremic)

10. Malformatii vasculare: - hemangiom cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)

11. Hemoliza intravasculara

12. Accidente transfuzionale

13. Ciroza hepatica

14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi

15. Circulatia extracorporeala

MECANISMELE CIVD

TABLOU CLINIC

Asimptomatici (echilibru intre activarea coagularii si a fibrinolizei)

1. Hemoragii: - petesii, echimoze (in harta geografica), hematoame,

- singerari masive, epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro- intestinale, hematurii, meno-metroragii, hemoptizii, intracerebrale

- sangerari la locuri de punctii, incizii

2. Manifestari secundare trombozelor: - cutanate - necroze, gangrene,

- cerebrale - accidente vasculare trombotice

- renale - necroza corticala

- pulmonare - detresa respiratorie

- gastro-intestinale - ulceratii acute

Forme

- acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical, cancere diseminate)

- subacute,

- cronice (metastaze de la cancere de prostata, ciroza hepatica, hemangioame, retentie de fat mort).

Formele latente pot evolua spre forme acute.

PARACLINIC

- anemie hemolitica microangiopatica

(schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)

-  numarului de Tr

- timp Quick, APTT, timp de trombina prelungite

-  fibrinogenului,

-  antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)

- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai fibrinogenului

(D-dimeri)

- prezenta de complexe solubile formate din monomeri de fibrina si produsi de degradare ai fibrinei

(o diferentiaza de fibrinoliza acuta)

-  moderata a timpului de liza a euglobulinelor

(in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.  Alte cauze de trombocitopenie

- timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N

2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;

- fibrinogenul este N/ usor  si nu scade progresiv,

- nu exista monomeri de fibrina 

3. Fibrinoliza primara

- numarul de Tr normal,

- fibrinogen scazut

TRATAMENT

1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este posibil

ex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de fat mort, combaterea socului (persistenta socului poate fi cauza de intretinere a CID)

2. Tratament substitutiv

- transfuzii cu plasma proaspata sau singe proaspat, MT, fibrinogen purificat, crioprecipitat, AT III ;

3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 4-5u/kg/h

(doze relativ mici)

- inhiba trombina si plasmina (previne formarea de noi trombi)

4. Tratamentul complicatiilor – combaterea socului

- hemodializa in IRA

- tratamentul detresei respiratorii acute