Farmacologie generală , 9 Diabetul zaharat

   Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de insulină.

Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi se datoreşte incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu insulină este obligatoriu.

Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizează printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns secretor insulinic inadecvat la creşteri ale glicemiei. In această formă de diabet reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin dietă sau dietă plus antidiabetice orale.

Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune

1)Insuline cu acţiune rapidă

Există 2 insuline cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) şi insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care se absorb repede. Aceste insuline acţionează mai rapid, ceea ce face ca administrarea să se facă cu puţin timp înaintea meselor, au durata scurtă de atingere a acţiunii maxime, ceea ce asigură un control mai bun al glicemiei postprandial, un risc mai mic de hipoglicemie nocturnă. Dezavantajul este durata scurtă de acţiune, făcând necesară o administrare repetată zilnic.

Insulina lispro se injectează s.c. cu 5 - 15 minute înaintea mesei, comparativ cu insulina umană care se injectează cu 30 minute înainte în cazul diabetului de tip 1. Durata de acţiune creşte puţin la creşterea dozei. După inj. sc durata este de 3 – 5 ore.

2)Insulină cu durată de acţiune scurtă

Există 4 insuline cu acţiune de scurtă durată: insulina obişnuită (regular) – Humulin R, Novolin R, insulina obişnuită tamponată (Velosulin), insulină porcină obişnuită (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulină porcină. Humulin R şi Novolin R conţine pe preparat conţin 100 U/ml, iar Humulin R şi 500 u/ml.

Insulina regular (obişnuită) este cu durată scurtă de acţiune. După injectarea s.c. efectul apare în 30 - 60 minute, cu un peak la 1 – 5 ore şi durează 5 –7 ore. Se administrează s.c. se face cu 30 minute înaintea meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 – 30 minute înaintea prânzului.

Este singura insulină care se injectează i.v. în:

-urgenţe hiperglicemice,

-cetoacidoză diabetică,

-când necesarul de insulină se modifică rapid ( intervenţii chirurgice, infecţii acute).

Insulinele obişnuite (regular) au avantajul posibilităţii amestecării cu diferite alte insuline (NPH, lente, ultralente), au o durată de acţiune mai lungă, ceea ce permite administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durată mai lungă de acţiune. Pot exista şi reacţii de hipersensibilizare la insulina de porc.

3)Insuline cu acţiune intermediară

Există 2 tipuri principale: lente şi NPH.

Insulinele cu acţiune intermediară după administrarea s.c. efectul începe la 1 –2 ore, este maxim la 6 – 12 ore şi durează 18 – 24 ore.

Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.

Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulină) o insulină intermediară care se injectează s.c. în 2 – 3 prize pe zi. Se utilizează în diabetul zaharat de tip 1.Un avantaj al insulinelor lente este durata lungă de acţiune, care permite administrarea doar de două ori pe zi, iar uneori chiar o dată. Alt avantaj este posibilitatea amestecării cu alte insuline cu acţiune scurtă, reducând numărul de injectări zilnice. Un dezavantaj este fluctuaţia între concentraţia maximă şi minimă, ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce hipersensibilizare.

4)Insuline cu acţiune lungă “purificate”

Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente (Humulin U)

Ultralente Humulin durata efectului 20 – 36 ore.

Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină ca impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.

In această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralunga Insulina glargină are începutul acţiunii după 1,1 ore, un maximum nesemnificativ şi durată de acţiune 24 ore de ore. Se injectează doar s.c. Se administrează s.c. o dată pe zi fie dimineaţa, fie seara.

Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi, absenţa unui maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă de hipoglicemie nocturnă. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi interdicţia amestecării cu alte tipuri de insuline.

Insulinele se clasifică şi în:

-insuline prandiale –insuline cu durată scurtă de acţiune (sinonime: regular, solubile, cristaline) - insuline cu acţiune rapidă analogi de insulină umană.

Ele se injectează sc în regiunea abdominală cu cel puţin 30 minute înainte de masă, analogii de insulină umană se injectează la un interval mai scurt.

-insuline bazale – insuline cu acţiune intermediară (NPH şi lente),

-insuline cu acţiune lungă (Ultralente şi Glargin)

Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.

Calea de administrare a insulinelor

-administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în regiunea anterioară a coapselor - insulinele bazale,

-administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în apă –folosită în urgenţă;

-stiloul cu insulină

-hidrogeluri

-pompe automate

-administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.

Mijloace de administrare a insulinelor

-seringi de plastic de unică folosinţă; gradaţiile în unităţi pe seringi sunt diferite, în funcţie de concentraţia insulinelor folosite (se marchează pe seringi cu U-40 şi U-100;

-creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conţin cartuşe de insulină de 100 u replasabile şi ace retractabilie;

-devices pentru infuzia s.c. continuă a insulinei după valorile glicemiei (se automonitorizează). Conţin o pompă progamabilă manual.

-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbţia hormonului prin mucoasa traheobronşică şi alveolele pulmonare.

Transplantul de celule beta este promiţător. Celulele beta de pancreas din donator uman sunt injectate în ficat la pacienţi cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente: dificultăţi în obţinerea donării, supravieţuirea de scurtă durată după implantare, imunosupresia

Indicaţii terapeutice

Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără tratament hormonal:

Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)

Diabet zaharat de tip 2

-cînd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele terapeutice,

-în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe),

-pre-, intra- şi postoperator când de regulă se suspendă medicaţia orală,

-insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele orale,

-când preparatele orale nu sunt tolerate,

Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia nutriţională,

Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică hiperosmolară).

Dozele de insulină

Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este secreţia fiziologică de insulină.

Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori ca:

-cantitatea de glucide ingerate,

-greutatea corporală,

-regimul de activitate fizică,

-particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină),

-rezerva endogenă de insulină,

-etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).

Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru regimurile de insulinoterapie cu 2 injecţii.

In regimurile de insulinoterapie intensivă dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg, în funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de insulină bazală de 0,2-0,25 U/kg.

In cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulină cu acţiune scurtă i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl după prima oră doza se dublează.

Modificarea dozelor de insulina este un proces continu şi are drept scop menţinerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.

Reacţii adverse

-reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău, oboseală,teamă, vertij apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere, depresie, confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune, sudoraţie, tremor, paloare. Când glicemia scade mult bolnavul intră în comă, la copii convulsii. Uneori la bătrâni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon sc.0,5- 1 mg.

-fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia predomină mai mult la femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);

-alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul preparatelor puţin purificate , mai ales insulină bovină;

-rezistenţa la insulină este foarte rară în cazul insulinelor umane.

Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2.

1.Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)

-derivaţi sulfonilureici

-derivaţi nonsulfonilureici

-GLP-1

-agonişti GLP-1 DPP-IV

2.Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai insuluinei)

-biguanide

-agonişti PPAR ()-tiazolidindione

-agonişti B3-adrenergici.

3.Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei

-inhibitori de glucozidază

-analogi de amilină(Pramlinitide)

Sulfonamide antidiabetice

Se clasifică în:

-sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus  doză mare)

¤tolbutamid

¤clorpropamid

-sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut  doză redusă) ¤glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat

¤gliclazid

¤glipizid, Glipizid GITS

¤gliquidona

-sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut  doză redusă) ¤glimepirid

Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai lungă de acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse şi interacţiuni medicamentoase mai reduse.

Indicaţii

Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la persoane cu o rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de  300 mg/dl. Administrarea preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese. Sulfamidele antidiabetice cu durată lungă de acţiune se administrează o singură dată pe zi (înainte mesei de dimineaţă.

Contraindicaţii

-diabet zaharat de tip 1,

-sarcină, lactaţie,

-insuficienţă renală, hepatică,

-cetoacidoză,

-intervenţii chirurgicale mari,

-infarct miocardic acut,

-alergie la sulfamide

Interacţiuni medicamentoase

-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:

#anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de pe proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea),

#salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice),

#alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă metabolizarea),

#probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care se elimină renal în forma activă),

#propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice, care semnalează hipoglicemia),

#acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice sinergice);

-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:

#barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie enzimatică),

#diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular),

#simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice contrare),

-ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.

Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare farmacocinetică.

Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1 g pe zi pentru tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a doua generaţie au potenţă mai mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100 mg pe zi

Tolbutamida

Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în plus, s-au observat microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.

Clorpropamida

Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari variaţii individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi ca metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaţa.

Tolazamida

Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după câteva ore. Se metabolizează hepati.

Generaţia a doua

Gliclazida

Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.

Glipizida

Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%, eliminare renală 80% şi 20% biliar. Acest preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal şi afectare hepatică.

Glibenclamida

Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a hipoglicemiilor.

Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.

Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida

Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.

Generaţia a 3-a

Glimepirida

O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).

Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

MEGLITINIDE

Sunt reprezentaţi de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid (derivat de D-fenilalanină).

T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.

Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3 secunde şi durează 30 secunde.

Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină nemodificată prin urină şi 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea majoră de eliminare este cea renală

Indicaţii şi mod de administrare

-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu hiperglicemie postprandială în exces faţă de cea a jeun.

-tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament anterior) – 1 mg înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după 10 – 14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara meselor.

Efecte adverse

-hipoglicemie rar,

-creştere în greutate,

-greaţă, diaree sau constipaţie,

-artralgii, cefalee,

-infecţii ale tractului respirator superior.

Contraindicaţii:

-diabet zaharat tip 1,

-cetoacidoză diabetică,

-hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul comercial,

-insuficienţe hepatice şi renale severe.

Precauţii

-insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la intervale mai mari şi/sau doze mai mici

-nu se recomandă în sarcină sau alăptare

-eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

Terapia asociată

-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară la culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase

-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei,

-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei prin inducţie enzimatică,

-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice

Substanţe care cresc sensibiliatea la insulină, antihiperglicemiante sau euglicemice

Antidiabetice biguanide

Metformin şi buformin

Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice glicemia normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.

Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.

Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele.

Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi seară, dozele putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.

Efecte adverse:

-tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături, diaree,

-gust metalic (disgeuzie),

-acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin care a şi fost scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetică, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii grave, consumul de băuturi alcoolice. Se manifestă prin crampe musculare, dureri abdominale intense şi astenie marcată, comă, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;

-hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este potenţată de consumul abuziv de alcool;

-hepatotoxicitate la metformin.

Contraindicaţii

-insuficienţa renală,

-insuficienţa cardiacă,

-hepatopatii cronice,

-bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie,

-diabet de tip 1,

-dependenţa de alcool,

-infecţii sistemice, şoc,

-deficit de vitamina B12.

Interacţiuni medicamentoase

-furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului,

-nifedipina creşte absorbţia metforminului,

-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiţionează cu secreţia tubulară a metforminului

-AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului

-risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu diuretice şi produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)

Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte substanţe ca ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona.

Rosiglitazona şi pioglitazona Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliţi prin urină şi scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină şi ¼ prin scaun.

Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală, modificarea testelor funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la pre-menopauză.

Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.

Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi carcinogeneză. Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.

Inhibitori de alfa-glucozidază

Acarboza, miglitolul şi recent voglibase Ameliorează controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulină, dar scăderea hemoglobinei glicozilate este redusă. Nu se elimină pe cale renală, ceea ce permite administrarea chiar în condiţii de creştere a creatininei serice.

Efecte adverse: gastrointestinale (flatulenţă, diaree, dureri abdominale). Rar, în tratament cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbţiei fierului cu anemie moderată, eritem multiform alergic.

Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat prin urină şi parţial prin scaun.

Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi, imediat după prima înghiţitură de aliment.

Efecte adverse

-tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul,

-creşterea transaminazelor la doze mari.

Contraindicaţii

-cetoacidoză diabetică

-afecţiuni intestinale

-ciroză hepatică, insuficienţă renală,

-sarcină şi alăptare.

Interacţiuni medicamentoase

-efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulină,

-preparatele adsorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează eficacitatea.

Agonişti beta3-adrenergici

Sunt în studiu.

Inhibitori de aldoreductază

Inhibitorii de aldoreductază pot evita sau ameliora neuropatia diabetică. Ei nu influenţează glicemia

Tolrestat

Derivat complex de glicină.

Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg înaintea micului dejun. Eficacitatea în nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.

Au fost semnalate ameţeli şi creşteri tranzitorii ale transaminazelor.

Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.

Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante

Glucagonul

Alte hiperglicemiante

-Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-insulare.

-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-pancreatice. Se indică deasemeni în tumori beta-insulare.

.

Clasificarea diureticelor

Dupa locul, mecanismul de actiune si structura chimica:

1)DIURETICE DE TP TIAZIDE (DE ANSA TERMINALA)

Tiazide benzotiadiazine: hidroclorotiazida

Substante inrudite (sulfamide heterociclice: indapamida);

2)DIURETICE DE ANSA (ASCEDENTA)

Acizi carboxilici :furosemid, acid etacrinic,

3)INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE

Sulfonamida heterociclica: acetazolamida.

4)ANTIALDOSTERONICE

Antagonisti competitivi ai aldosteronului (Spironolactona, Canrenona);

Antagonisti de efect ai aldosteronului (Triamteren, Amilorid);

5)DIURETICE OSMOTICE

Manitol,urea,izosorbitul

Dupa efectul asupra K+,diurelitele se clasifica in:

1)DIURETICE CARE ELIMINA K+:

Puternic: tiazide si inrudite;

Mediu: diuretice de ansa, inhibitorii anhidrazei carbonice;

2)DIURETICE CARE RETIN K+:

Antialdosteronice competitive si de efect.

Dupa intensitatea efectului diuretic se clasifica in”

1)EFICACITATE MARE

Diuretice de ansa (tip furosemid);

2)EFICACITATE MEDIE

Tiazide si inrudite;

3)EFICACITATE SLABA

Inhibitorii anhidrazei carbonice;

Antagonistii aldosteronului;

Dupa durata actiunii se clasifica in:

1)DURATA SCURTA (< 6h)

Diuretice de ansa (2-6 h)

2)DURATA MEDIE (6-24 h)

Tiazide: Hidroclorotiazida, ciclopentiazida (6-12 h); meticlotiazida (12-24 h);

Antagonistii de efect ai aldosteronului: triamteren (6-10 h), amilorid (24 h);

3)DURATA LUNGA (> 24 h)

Tiazide: ciclotiazida, politiazida;

Sulfonamide heterociclice: clortalidona, clopamida, indapamida;

Antagonistii competitivi ai aldosteronului: spironolactona.

Indicatii

Diureticele sunt indicate in tratamentul edemelor in insuficienta cardiaca, sindromul nefrotic, insuficienta renala cronica, ciroza. De asemenea pot fi utile in faza precoce a insuficientei renale acute si in unele intoxicatii medicamentoase. Unele diuretice sunt larg folosite ca antihipertensiv.In insuficienta cardiaca diureticele se asociaza, de regula, medicatiei tonicardiace Oboseala, hipotensiunea, valorile inalte ale creatininei obliga la reducerea dozei sau la intreruperea temporara a administrarii. In timpul tratamentului diuretic este necesara masurarea periodica a potasiemiei si corectarea eventualelor indepartari de la valoarea fiziologica.Alte indicatii ale diureticelor sunt la bolnavii cu sindrom nefrotic,la ciroza cu ascita si edeme. La bonavii cu sindrom nefrotic si diureza redusa sau cu edeme mari, diureticele pot fi deosebit de utile, desi efectul lor este in general slab. La ciroticii cu ascita si edeme folosirea diureticelor (in deosebi un diuretic tiazidic in asociatie cu spironolactona sau triamteren) este oportuna, cu conditia ca diureza sa nu fie fortata excesiv.

4.2.Reactii adverse

Majoritatea reactiilor adverse produse de diuretice se datoresc eliminarii excesive de electroliti si apa.

Pierderea acuta de sodiu se caracterizeaza prin somnolenta, chiar letargie, hipotensiune, turgor scazut, natremie normala, uneori valori crescute ale ureei si creatininei serice. Pentru corectare este necesara liberalizarea dietei, eventual suplimentarea cu clorura de sodiu (la nevoie intravenos).

Pierderea cronica de sodiu prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dieta restrictiva, duce la hiponatremie, cu somnolenta si hipotensiune. In acest caz este necesara suplimentarea clorurii de sodiu, in functie de valoarea deficitului de sodiu.

Hiponatremia cronica de dilutie poate aparea la cardiacii cu edeme cronice, care beau apa multa, au diureza apoasa deficitara si sunt tratati cu saluretice (mai ales tiazide). Tratamentul consta in reducerea aportului de apa (500 ml/zi), intreruperea medicatiei diuretice, eventual administrarea de manitol si glucocorticoizi.

Semnele clinice -; slabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, anorexie, greata, constipatie, aritmii ectopice, modificari electrocardiografice caracteristice. Hipokaliemia este periculoasa la cirotici, unde poate contribui la declansarea comei hepatice. Diureticele antialdosteronice pot cauza hiperkaliemie. Riscul este mare cand asemenea diuretice se asociaza intre ele, cand se administreaza concomitent clorura de potasiu si la bolnavii cu insuficienta renala. Simptomele de hiperkaliemie sunt slabiciune, parestezii, hiporeflexie si, in cazurile severe, bradicardie, hipotensiune, chiar fibrilatie ventriculara si oprirea inimii.

Tratamentul se face cu bicarbonat de sodiu, glucoza si insulina, gluconat de calciu; in situatiile extreme se recurge la hemodializa.

Hipocloremia cu alcaloza, care apare uneori sub tratament diuretic, reprezinta un factor de autolimitare a efectului diuretic. Pentru corectare se administreaza clorura de amoniu (NH4Cl) sau clorura de calciu (CaCl2).

Tiazidele dimunueaza uneori calciuria, agravand manifestarile de hiperparatiroidie. Invers, furosemidul, acidul etacrinic si triamterenul cresc eliminarea de calciu.

Interactiuni

- Asocierea diureticelor hipokaliemiante cu cele hiperkaliemiante, corecteaza kaliemia si fenomenul de autolimitare a efectului;

- Efectele diureticelor (diuretic, natriuretic si antihipertensiv) sunt antagonizate de: antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene

- Diureticele tiazide potenteaza:

- cardiotonicele (prin hipokaliemie)

- litiul (prin hipokaliemie)

- clorura de amoniu (prin hiperamoniemie)

- Diureticele tiazide antagonizeaza:

- hipoglicemiantele (prin hiperglicemie)

- uricozuricele (prin hiperuricemie)

- antiaritmicele (prin hipokaliemie).

Tiazidele

Hidroclorotiazida (Nefrix) este una din cele mai utilizate tiazide

Doza utila este de 25-50mg de 1-2 ori/zi. Cand este folosita ca diuretic, se administreaza la inceput zilnic, apoi intermitent, cate 3 zile/saptamana.

Butizida (Eunerphan, Saltucin) care are ca unitate de doza 5mg, avand potenta mai mar.

Ciclopentiazida (Navidrex) are efect asemanator, de aceeasi durata, dar doza utila este mai mica -; 0,25-1 mg/zi.

Meticlotiazida (Enduron, Thiazidil) actioneaza timp de 12-24 ore. Se administreaza in doze de 2,5-10 mg/zi.

Ciclotiazida (Anhydron) si politiazida (Renese) sunt diuretice tiazidice cu efect prelungit -; peste 24 ore. Dozele utile sunt de 1-6 mg/zi.

Clortalidona, clopamida, indapamida s.a., a caror durata de actiune este mai lunga de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat in tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atat prin durata lunga a efectului cat si prin intensitatea efectului vasodilatator.

Diuretice “de ansa”

Furosemidul (Furosemid, Fusid, Laxis, Salurex), este un diuretic cu efect foarte intens, acesta se produce cu o latenta scurta si este de durata scurta. O doza obisnuita de furosemid de 40mg administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina in decurs de 4 ore. In prezenta edemelor diureza poate creste pana la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Practic furosemidul se poate administra in doze cuprinse intre 20mg si 2g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai in cazuri care raspund foarte greu la medicament, altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice si chiar colaps. Efectul medicamentului incepe la 20-60 de minute dupa administrarea orala si la 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim dupa 2-3 ore in cazul administrarii orale si dupa 15-30 de minute in cazul administrarii intravenoase si dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala si 2-5 ore dupa administrarea intravenoasa, de asemenea efectul diuretic al Furosemidului se mentine si in stadii avansate de insuficienta renala, apreciindu-se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhiba sinteza de prostaglandine, scad usor efectul diuretic al Furosemidului.

Efectul diuretic foarte intens si foarte rapid al Furosemidului administrat intravenos face ca medicamentul sa scada brusc volemia si tensiunea arteriala ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgentelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive.

Administrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal. Totusi, uneori poate produce scaderi usoare ale tensiunii arteriale resimtite de bolnav sub forma unor stari de lesin sau de neputere care uneori apar dupa fiecare doza in cursul unui tratament cronic. Si in cazul administrarii orale furosemidul determina insa o scadere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaza lent, dupa 2-4 saptamani de tratament, si este probabil datorata in principal scaderii cantitatii de sodiu din organism. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive de prima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de prima intentie, in formele usoare de hipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in formele moderate si severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat in tratamentul tuturor formelor de edem, cu exceptia edemului inflamator. Este util in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cu insuficienta renala necesita uneori doze mari de furosemid , iar in situatii de insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie intravenoasa in tentativa de a forta reluarea diurezei. O alta indicatie majora a furosemidului o reprezinta tratamentul insuficientei cardiace cronice.

In fine Furosemidul poate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatii medicamentoase cand, prin cresterea diurezei, poate grabi eliminarea toxicului din organism (cu conditia ca toxicul sa se elimine din organism prin excretie urinara).

Efectul foarte intens face ca Furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansa, sa prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipopotasemia poate agrava o intoxicatie digitalica (Furosemidul nu se administreaza in intoxicatia digitalica). Frecvent Furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar in potasiu, uneori fiind necesara chiar administrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratament discontinuu cu Furosemid, daca se impune administrarea de clorura de potasiu, este de preferat ca aceasta sa se administreze in zilele in care nu se administreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodica a potasiemiei la bolnavii in tratament cronic cu Furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, scaderea calcemiei. Foarte rar Furosemidul poate determina de asemenea cresterea uricemiei (dar extrem de rar determina guta).

O reactie adversa caracteristica Furosemidului o reprezinta producerea unei surditati trecatoare sau definitive. Aceasta apare insa foarte rar si numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta renala, care, pe de o parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte elimina mai greu furosemidul din organism. Totusi, se impune prudenta in asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Asocierea cu hidroclorotiazida (sau alte diuretice tiazidice), la bolnavii cu edeme refractare, realizeaza un efect sinergic, permitand evitarea dozelor mari cu risc toxic. Efectul curarizantelor si miorelaxantelor poate fi potentat. Bolnavii care primesc preparate de litiu trebuie supravegheati, deoarece sub influenta diureticului litemia poate creste. Furosemidul nu se amesteca cu alte medicamente si cu solutii acide, in aceeasi seringa (poate precipita).

Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentru edemul pulmonar acut si pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pe cale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiunea arteriala sau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficientei cardiace sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitate moderata, de tipul tiazidelor, care sunt in general mai bine suportate. Se apeleaza la Furosemid cel mai adesea atunci cand eficacitatea diureticelor cu activitate moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentru diureticele cu eficacitate moderata. Dozele obisnuite de Furosemid sunt de 20mg pentru o data pe cale intravenoasa sau 40mg pentru odata pe cale orala.

La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeutic scontat. In cazuri extreme de insuficienta renala severa se poate ajunge pana la 1-2g furosemid pe zi administrate in perfuzie intravenoasa. In principiu disfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimea dozei. La doze mari creste insa semnificativ riscul de surditate. Asocierea de diuretice antialdosteronice creste semnificativ efectul diuretic al Furosemidului si micsoreaza riscul dezechilibrelor potasiului.

Torasemidul (Presaril, Torem, Unat) si Azosemidul (Luret), au proprietati asemanatoare Furosemidului. Toresamidul are un timp de injumatatire lung de pana la 6 ore si implicit o durata lunga de actiune. Pentru torasemid nu au fost semnalate fenomene ototoxice sau afectarea pancreasului, dar diureticul poate favoriza ischemia miocardica si cerebrala si provoaca uneori aritmii.

Piretanida (Perilen) si Bumetanida (Burinex) au de asemenea proprietati asemanatoare furosemidului. Dozele uzuale sunt de 3-6mg/zi pentru Piretanida si 1mg/zi pentru Bumetanida.

Acidul etacrinic (edecrin se administreaza oral, incepand cu 50mg si crescand progresiv pana la obtinerea efectului dorit, in general fara a depasi 150mg/zi (in doua prize); tratamentul de intretinere, folosind obisnuit doze mai mici, se face intermitent -; 50-100mg o data la 2 zile sau 2-4 zile/saptamana. In urgente -; de exemplu in edemul pulmonar acut -; se injecteaza intravenos edecrinat de sodiu 50mg (0,5-1mg/kg).

Diuretice xantice

Teofilina (Afonilum)se administreaza in formule magistrale, oral 100-300mg/zi, sau injectabil i.v., de obicei in asociere cu glucoza (Teoglucin).

Teofilinetilendiamina (Miofilin) asemanatoare ca actiune cu teofilina se administreaza oral 400-600mg/zi sau i.v. 100-600mg/zi.

Aminofilina, care actioneaza in principal prin cresterea circulatiei renale, este putin activa si limitat folosita.

Diuretice mercuriale

Diureticele mercuriale, desi foarte active, nu mai sunt practic folosite din cauza toxicitatii mari si a ineficacitatii in administrare orala.

Diuretice inhibitoare ale schimbului de ioni de hidrogen

Sulfamide diuretice

Efectul diuretic este slab. Acetazolamida se utilizeaza putin ca diuretic. Este utila in situatii selectionate in care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi utila in criza acuta de glaucom si uneori in tratamentul micului rau epileptic

Diuretice osmotic

Manitol

Manitolul este indicat in edemul cerebral, inaintea interventiilor pe creier, in criza de glaucom acut congestiv, ca si inaintea unor interventii oftalmologice. Doza utila este de 1,5-2g/kg, in solutie 10-25%, introduse in decurs de 30-60 minute.

Manitolul, in exces, provoaca expansiunea lichidului extracelular, cresterea volemiei si supraincarcarea circulatorie. Presiunea arteriala se poate ridica si functia inimii este ingreunata, mergand pana la decompensare, cu dezvoltarea edemului pulmonar. Daca diureza obtinuta este nesatisfacatoare, tratamentul trebuie oprit. Blocajul renal, anuria, insuficienta cardiaca decompensata constituie contraindicatii. Daca diureza indusa este importanta, este necesara supravegherea ureei din sange si a ionogramei plasmatice, pentru a inlocui eventualele pierderi excesive de apa si electroliti. In caz de soc trebuie completat volumul plasmatic.

Ureea actioneaza, de asemenea, ca diuretic osmotic. Introdusa in perfuzie intravenoasa, 40-80g (fara a depasi 1,5g/kg pe zi), sub forma de solutie 30% in glucoza 5%, cate 4ml/minut, poate fi utila pentru combaterea de urgenta a edemului cerebral, continuand eventual pe cale orala cu 20g de 2-5ori/zi. Este folosita si pentru scaderea presiunii intraoculare in glaucomul acut.

Solutiile concentrate de uree, introduse intravenos, pot provoca cefalee, greata, voma, confuzie, iar local irita vena si pot fi cauza de flebita si tromboza. Administrata oral, ureea are gust neplacut si produce la multi bolnavi greata si voma. Este contraindicata in prezenta insuficientei hepatice sau renale avansate si in conditii de deshidratare. Folosirea la bolnavii cu accidente hemoragice cerebrale impune multa prudenta.

Izosorbidul (hydronal, isonal) este un diuretic osmotic, folosit pe cale orala, in doza de 1-1,5g/kg, pentru reducerea presiunii intracraniene sau intraoculare. Provoaca uneori neplacere abdominala.

Diuretice acidifiante

Diuretice cu efect redus, producand repede autolimitarea efectului, potenteaza actiunea mercurialelor. Sunt contraindicate in acidoza, insuficienta hepatica si renala.

Clorura de amoniu (Diurocard). Se utilizeaza in asociere cu diureticele mercuriale sau cu acidifiant (pentru schimbarea pH-ului urinar in infectii). Se administreaza oral 1-2g de 4-5 ori/zi.

Clorura de calciu are actiune similara, mai redusa, rezultand din absorbtia inegala a celor 2 ioni in intestin. Clorul se absoarbe in cantitate mare si calciul in cantitate mica.

Diuretice care retin potasiul

Spironolactona (Spironolactone, Aldactone),se administreaza oral, la inceput 10-50mg de 4 ori/zi, apoi ca tratament de intretinere, 10-25mg de 1-4 ori/zi (individualizat).

Indicatia principala o reprezinta edemele cu hiperaldosteronism secundar rezistente la alte diuretice (Tiazide, Furosemid), la cardiaci, dar mai ales la cirotici si in sindromul nefrotic. In aceste conditii, Spironolactona, asociata hidroclorotiazidei sau Furosemidului, provoaca cresterea diurezei si corecteaza tendinta de hipokaliemie si hipomagneziemie.

Ca efecte nedorite, spironolactona poate provoca cresterea potasiemiei, periculoasa la bolnavii cu insuficienta renala, ca si scaderea natriemiei (mai ales la cirotici), insotita uneori de hipotensiune. Alte reactii adverse, rare, sunt: ginecomastie (la dozele mari), impotenta sexuala la barbati si amenoree, hirsutism la femei, greata si alte tulburari digestive, somnolenta, eruptii cutanate.

Spironolactona este contraindicata la bolnavii cu hiperkaliemie. Insuficienta renala acuta si insuficienta hepatica grava sunt alte contraindicatii. Este necesara prudenta in insuficienta renala cronica, la diabetici, in prezenta acidozei -; situatii in care riscul hiperkaliemiei este crescut; de asemenea, spironolactona trebuie folosita cu prudenta, in doze mici, la cirotici .

Asocierea cu alte diuretice ce retin potasiul (Triamteren, Amilorid) si suplimentarea potasiului in timpul tratamentului cu Spironolactona pot fi cauza de crestere periculoasa a potasiemiei. Asocierea cu inhibitori ai enzimei de conversie ( Captopril, Enalapril, Lizinopril, Perindopril, Quinalapril, Ramipril, Trandolapril) obliga la controlul potasiemiei si este contraindicata in prezenta insuficientei renale.

Efectul diuretic al Spironolactonei este micsorat de catre Acidul Acetilsalicilic si diferite antiinflamatorii nesteroidiene, care impiedica sinteza prostaglandinelor. Spironolactona creste efectul medicamentelor antihipertensive.

Triamterenul (Dyrenium) are actiune diuretica asemanatoare Spironolactonei, se administreaza oral, la inceput 100mg de 3 ori/zi, crescand eventual pana la 600mg/zi; intretinerea efectului necesita obisnuit 100mg de 2 ori/zi, o data la 2 zile. Este indicat indeosebi in edemele si ascita ciroticilor si in edemele nefrotice, asociindu-se Tiazidelor sau Furosemidului, atunci cand acestea nu mai sunt eficace din cauza hiperaldosteronismului secundar. Exista preparate care cuprind, in aceeasi forma farmaceutica, un diuretic tiazidic si Triamteren.

Ca reactii adverse poate provoca hiperkaliemie (se controleaza potasiul in sange) si rareori -; cresterea azotemiei, greata, voma, ameteli, crampe musculare, anemie megaloblastica (mai ales la cirotici). Este contraindicat in prezenta hiperkaliemiei si in timpul sarcinii. Trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala. Nu se asociaza cu alte diuretice care retin potasiul; in timpul tratamentului cu triamteren nu se administreaza clorura de potasiu. Asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie (care poate fi utila in insuficienta cardiaca) impune prudenta din cauza riscului hiperkaliemiei. Au fost semnalate cateva cazuri de insuficienta renala acuta pentru asociatia triamteren-indometacina.

Amiloridul (Arumil, Midamor, Modamide) are proprietati diuretice asemanatoare triamterenului

Se administreaza oral, doza utila fiind de 15-20mg/zi. Este indicat, in asociatie cu o tiazida sau cu Furosemid, pentru cresterea efectului acestora, in conditii de hiperaldosteronism secundar si pentru combaterea hipokaliemiei.

Datorita riscului de hiperkaliemie trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala, la diabetici, la cirotici, in starile de acidoza. Nu se asociaza Spironolactona, Triamterenul si sarurile de potasiu, iar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie impune prudenta si este contraindicata in prezenta insuficientei renale. Insuficienta renala grava si hiperkaliemia contraindica medicamentul. De asemenea nu se administreaza la bolnavi cu alergie la Amilorid si la Acid Acetilsalicilic. Folosirea la copii trebuie evitata.

Canrenona (Phanurane), un metabolit activ al spironolactonei, are acelasi efect diuretic si o potenta similara. Se administreaza oral. Are aceleasi indicatii si contraindicatii.

Medicamente diuretice inregistrate in Romania

Furosemid (Furosemid -; cpr. 40mg; fiole 20mg/2ml; Furosil -; cpr. 40mg; Fusid -; cpr. 40mg; Lasix -; cpr. 40mg; fiole 10mg/ml-2ml; Salurex -; cpr. 40mg);

Hidroclorotiazida (Nefrix -; cpr. 25mg; 50mg);

Indapamid (Impamid -; cpr. 2,5mg; Indapamid -; cpr.film. 2,5mg; 1,5mg; Tertensif -; cpr.film. 2,5mg; Tertensif SR -; drj. 1,5mg);

Manitol (Manitol -; sol.perf. 20%, 250ml, 500ml);

Spironolactona (Aldactone -; drj. 50mg; cps. 100mg; sol.inj. 20mg/ml-10ml; Spironolactona -; cpr. 25mg; Verospiron -; cps. 50mg; 100mg)

Combinatii:

Diursan cpr. (Amilorid 5mg; Hidroclorotiazida 50mg);

Triampur Compositum cpr. (Triamteren 25mg; Hidroclorotiazida 12,5mg);

Diurex cps. (Spironolactona 50/100mg; Furosemid 20mg)