SINDROMUL ENCEFALOPATIEI HEPATICE
1.7.12.1 Definiţie
Este un sindrom neuropsihic care apare în condiţiile afectării profunde a ficatului şi are potenţial de reversibilitate. Se poate instala progresiv sau brusc, ca urmare a pierderii totale sau parţiale a celor trei funcţii hepatice: sinteză, detoxifiere şi excreţie.
1.7.12.2 Anatomie patologică
Modificările de la nivelul creierului constau în creşterea numărului şi modificarea morfologică a astrocitelor, fiind cunoscute sub denumirea de astrocite Alzheimer tip
Atrofia cerebrală poate fi consecinţa eventualului consum de alcool.
1.7.12.3 Etiopatogeneză
Encefalopatia hepatică este consecinţa pasajului liber al neurotoxinelor dezvoltate în intestin prin ficatul bolnav sau şuntat, neurotoxine care ajung în sistemul nervos central din cauza disfuncţionalităţii barierei hematoencefalice. Rolul principal îi revine amoniacului. De altfel, pentru ca un produs să fie recunoscut cu rol patogenetic în encefalopatia hepatică, trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
să fie compus azotat;
să aibă origine intestinală;
să ia naştere sub acţiunea bacteriană;
să provină din alimentaţie;
să treacă bariera hemato-encefalică;
să aibă influenţă asupra sistemului nervos central.
Mecanismele prin care amoniacul intervine în geneza encefalopatiei sunt:
toxic cerebral direct prin inhibarea canalelor de clor cu producera depresiei cerebrale;
creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice;
modularea sistemului de neurotransmisie.
1.7.12.4 Factorii favorizanţi
Encefalopatia hepatică se instalează ca evoluţie finală a pacienţilor cu ciroză hepatică în stadiul Child C şi la cei cu o altă cauză principală de deces: hemoragie digestivă superioară, cancer hepatic.
Encefalopatia hepatică este declanşată de o serie de factori, numiţi precipitanţi:
alimentaţia bogată în proteine, care asigură substratul elaborării amoniacului şi a celorlalte toxice de către bacteriile intestinale;
166
hemoragia digestivă superioară este o sursă importantă de amoniac prin conţinutul proteic ridicat şi prin deteriorarea funcţiei ficatului prin hipovolemie şi hipoxie;
uremia poate fi spontană sau indusă de diuretice;
4. tulburările hidro-electrolitice sunt induse frecvent de diuretice, paracenteze, diaree sau vărsături. Acestea induc alcaloza hipopotasemică care alterează permeabilitatea membranei hemato-encefalice, deteriorează funcţia hepatică şi exacerbează amoniogeneza.
medicaţia sedativă, tranchilizantă şi analgezică intervine direct prin inhibarea neurotransmisiei, inducând inhibiţia şi deci favorizând instalarea encefalopatiei hepatice. Efectul lor este cu atât mai prompt cu cât prin alterarea funcţiei hepatice, este deteriorată metabolizarea lor;
constipaţia – favorizează contactul prelungit al substratului proteic cu bacteriile din colon şi în acest fel, duce la creşterea producţiei de amoniac;
infecţiile intervin în principal prin creşterea catabolismului şi a producţiei de substanţe azotate, prin afectarea permeabilităţii barierei hematoencefalice şi prin afectarea funcţiei hepatice.
1.7.12.5 Tabloul clinic
Semnele clinice ale encefalopatiei hepatice sunt nespecifice dar apariţia lor la pacienţii cirotici este suficientă pentru stabilirea diagnosticului.
Encefalopatia subclinică este greu de diagnosticat din cauza absenţei simptomelor obişnuite. Sunt prezente tulburări de memorie, declin în activitatea ocupaţională, grade minore de apraxie şi agnozie. Sunt necesare teste psihometrice şi electrofiziologice.
Encefalopatia clinic manifestă prezintă următoarele modificări: semne neurologice, tulburări psihice şi foetor hepatic.
1. semne neurologice
1.a. asterixis sau „flapping tremor” este semnul neurologic major şi se caracterizează prin mişcări involuntare ale mâinilor ce imită fâlfâitul aripilor. Este provocat prin fixarea antebraţului şi hiperflexia dorsală a mâinii. Pacientul nu poate susţine această poziţie, hiperextensia reducându-se treptat, prin mişcări de flexie şi extensie de amplitudine din ce in ce mai mică. Nu este specific pentru encefalopatia hepatică, fiind descris în toate afecţiunile care evoluează cu hipercapnie: insuficienţă respiratorie, cardiacă şi renală.
1.b. alte semne neurologice sunt prezente în stadiile incipiente de comă: exagerarea reflexelor osteotendinoase, clonus, rigiditate, etc, semne care dispar în coma profundă.
2. tulburări psihice
2.a. tulburările de comportament se traduc prin agitaţie, nelinişte, depresie,
Sindroame digestive
167
euforie, lipsa pudorii şi schimbările fundamentale ale felului lor obişnuit de a fi;
2.b. tulburările de conştienţă sunt variate, de la modificarea abia sesizabilă a atenţiei sau concentraţiei, până la confuzie, somnolenţă, torpoare şi comă.
2.c. tulburările intelectuale vizează scăderea memoriei, a capacităţii de efectuare de operaţii aritmetice simple, scăderea randamentului profesional;
2.d. tulburările de vorbire se manifestă prin lentoare în exprimare, articulare defectuoase, vorbire neinteligibilă.
3. Foetor hepaticus
Constă în existenţa unei halene fetide, urât mirositoare: miros de mucegai, miros de ou stricat şi usturoi, miros de fructe putrede.
Halena fetidă se datorează prezenţei în aerul expirat a mercaptanilor generaţi de aminoacizii aromatici care conţin sulf (metionină). În mod normal ei sunt catabolizaţi în ficat. În ciroza hepatică mercaptanii trec în circulaţia generală prin şunturi portosistemice şi sunt eliminaţi prin aerul expirat.
Gruparea simptomelor şi severitatea lor au permis gradarea encefalopatiei hepatice în patru stadii:
Tabel IX
Stadiile EH
Tabloul clinic
Gradul I
Reducerea performanţelor de calcul, trezire greoaie, scăderea
capacităţii de concentrare, euforie sau depresie, vorbire neclară.
Gradul II
Apatie, letargie, dezorientare temporospaţială, modificări evidente
de personalitate, comportament bizar.
Gradul III
Somnolenţă marcată dar răspunde la stimuli dezorintare evidentă,
confuzie, vobire incoerentă.
Gradul IV
Comă, statusul mental nu poate fi testat.
1.7.12.6 Explorări paraclinice
Investigaţiile de laborator nu sunt esenţiale:
probele biochimice evidenţiază teste hepatice alterate;
determinarea amoniacului sanguin este crescut în majoritatea cazurilor, determinarea poate fi utilă însă nu creşte paralel cu gravitatea afecţiunii;
testele psihometrice şi electrofiziologice sunt utile în encefalopatia subclinică;
electroencefalograma indică reducerea progresivă a ritmului alfa şi înlocuirea lui cu ritmuri mai lente: teta sau delta. Deşi modificările nu sunt specifice şi se întâlnesc şi în alte encefalopatii metabolice, în contextul clinic sunt sugestive;
examenul lichidului cefalo-rahidian este util pentru excluderea altor cauze de simptome neuropsihice: hemoragii, meningite, encefalite;
computer tomografia şi rezonanţa magnetică nucleară se folosesc în aceleaşi scopuri.
168
1.7.12.7 Diagnosticul diferenţial
afecţiuni metabolice (diabet zaharat, uremie, tulburări hidroelectrolitice severe) pot avea tabloul clinic asemănător. Explorările paraclinice elucidează diagnosticul;
accident vascular cerebral - semne de focar;
intoxicaţii şi infecţii meningo-encefalice - explorări specifice;
delirium tremens asociat cu traumatism cranio-cerebral - examenul clinic complet, determinarea amoniacului, computer tomografia cerebrală, aduce elementele necesare stabilirii diagnosticului.
1.7.13 SINDROMUL ICTERIC
1.7.13.1 Definiţie
Icterul reprezintă colorarea în galben a sclerelor, tegumentelor şi mucoaselor ca urmare a depunerii bilirubinei. Coloraţia devine vizibilă în momentul în care nivelul plasmatic atinge 2,5-3mg% dar poate fi detectat şi la valori mai joase ale bilirubinei, la pacienţii cu piele subţire sau anemie severă. Icterul este deci un semn care asociat cu alte modificări clinice şi biologice, realizează sindromul icteric.
1.7.13.2 Fiziopatologie
Bilirubina este produsul final de metabolism al hemoglobinei care este degradată la nivelul sistemului reticulo-endotelial în fier, globină şi hem. Acesta din urmă, sub acţiunea hem-oxigenazei, va fi oxidat la biliverdină care, sub acţiunea biliverdin-reductazei, va fi metabolizată în bilirubină. Aceasta este bilirubina neconjugată, liberă sau indirectă. Este insolubilă în apă, este liposolubilă şi este transportată în plasmă legată de albumină. Nu poate trece bariera hematoencefalică şi nici membrana glomerulară, deci nu va ajunge în urină. Acizii graşi dislocă bilirubina de albumină.
Urmează metabolismul hepatic al bilirubinei, cu cele trei etape: preluare, conjugare şi excreţie.
În ficat, la nivelul spaţiului Disse, bilirubina neconjugată se disociază de albumină, trece în hepatocit, unde se leagă de ligantină care o transportă în reticulul endoplasmic. La acest nivel, se conjugă cu acidul glucuronic sub acţiunea glucuronil-transferazei. Astfel, se formează bilirubina conjugată sau directă, care este solubilă în apă şi se elimină prin urină.
După conjugare, bilirubina este excretată prin polul biliar al hepatocitului în bilă şi ajunge în intestin unde, fiind hidrosolubilă, nu se absoarbe până nu este transformată de flora bacteriană în urobilinogen, care fiind liposolubil, poate urma mai multe căi:
se resoarbe la nivelul intestinului subţire şi gros iar prin vena portă ajunge la ficat, de unde este eliminat prin bilă (circuitul entero- hepatic);
se elimină prin fecale sub formă de stercobilinogen, care în contact cu aerul se transformă în stercobilină şi dă culoare scaunului;
o parte din urobilinogenul resorbit în circulaţie, va fi excretat la nivel renal sub formă de urobilină (maxim 4g/zi).
Clinic, hiperbilirubinemia apare ca icter. Depunerea sa are loc mai ales acolo unde există ţesut elastic: sclere, piele, perete vascular. Afinitatea pentru ţesutul elastic explică discrepanţa între coloraţia icterică şi nivelul seric al bilirubinei în perioada de revenire a icterului. La pacienţii icterici, lichidele biologice se colorează intens: lapte, urină, spermă, transpiraţie; de asemenea şi colecţiile lichidiene şi lichidul
170
cefalorahidian. Deoarece bilirubina este legată de proteine, cantitatea prezentă în exudate este mai mare decât în transsudate. Bilirubina conjugată produce ictere mai pronunţate decât cea neconjugată datorită solubilităţii în apă.
1.7.13.3 Clasificarea icterelor
Având în vedere rolul central al ficatului în metabolismul bilirubinei, icterele se clasifică în trei mari categorii: prehepatic (hemolitic), hepatocelular şi posthepatic (colestatic).
primul mecanism constă în supraproducţia de bilirubină neconjugată, în procesele de hemoliză, fie prin distrucţia excesivă a eritrocitelor, fie în hemoglobinopatii, fie în caz de perturbări familiale în metabolismul hemoglobinei (icter hemolitic). Ficatul fiind indemn, în bună parte captează, transportă şi conjugă bilirubina formată în exces dar până la o anumită limită, mai ales dacă sunt prezenţi şi alţi factori, cum ar fi febră, infecţii, hipoxemie, frecvent asociate anemiilor hemolitice. Vor rezulta mai multe efecte: a) un icter de intensitate redusă (concentraţia bilirubinei nu depăşeşte 5mg%), b) creşte cantitatea de urobilinogen din intestin, respectiv din circulaţie, surplusul fiind excretat la nivel renal (urini hipercrome, urobilinurie de 40mg/zi), c) creşte stercobilinogenul fecal (scaune hipercrome).
Tabloul clinic cuprinde triada: icter, simptomatologie dată de anemie (fatigabilitate, astenie, dispnee de efort, paloare) şi splenomegalie de grad I sau II. În hemolizele cronice cu pusee repetate, din cauza hiperbilirubinemiei, se schimbă echilibrul coloidal al bilei, ceea ce determină precipitarea pigmenţilor biliari şi apariţia de calculi pigmentari în vezicula biliară. În anemiile hemolitice congenitale pot să apară modificări osoase: craniu în turn, boltă ogivală sau facies mongoloid. În hemoliza acută, icterul se instalează brutal, fiind însoţit de dureri abdominale şi lombare, greţuri, vărsături, febră, transpiraţii, colaps şi oligurie prin precipitarea hemoglobinei în tubii uriniferi.
Biochimic: hiperbilirubinemie indirectă, creşte stercobilinogenul fecal peste 300mg/ zi, creşte urobilinogenul urinar peste 4mg/zi, reticulocitoză, scade durata de viaţă a hematiilor, hematii normal colorate şi hiperplazie eritroblastică medulară. Testele hepatice şi enzimele de colestază sunt normale.
al doilea mecanism constă în alterarea preluării, transportului, conjugării şi eliminării hepatocitare a bilirubinei (icter hepatocitar). Este întâlnit într-o gamă largă de afecţiuni: colestază medicamentoasă, boli hepatice grave şi afecţiuni congenitale. Icterul hepatocitar se clasifică în funcţie de sediul infrastructural al procesului patologic în:
2.a. icter premicrosomial – icter intrahepatic, prin tulburarea transportului intrahepatic: bilirubina indirectă nu poate fi transportată intrahepatocitar spre microsomi, care reprezintă sediul conjugării. Pare a fi condiţionate de o tulburare enzimatică congenitală (sindromul Gilbert);
2.b. icter microsomial – icter hepatic, prin deficit de conjugare al bilirubinei la
Sindroame digestive
171
nivelul microsomilor. Este rezultatul imaturităţii sistemelor enzimatice de conjugare (icterul fiziologic al noului născut), de lipsa congenitală a glicuronil-transferazei hepatice (sindromul Crigler- Najar) sau de reducerea capacităţii de conjugare a celulei hepatice (hepatita acută şi cronică);
2.c. icter postmicrosomial – icter prin modificarea secreţiei biliare (colestază intrahepatocitară). Este afectat transportul bilirubinei din microsomi spre canaliculele biliare datorită unei deficienţe enzimatice (sindromul Rotor, sindromul Dubin- Johnson, hepatite toxice).
Este frecvent întâlnit în practică în afecţiuni hepatice grave, precum hepatita şi ciroza hepatică în care se descriu două mecanisme de producere importante: a) insuficienţa hepato-celulară care afecteză conjugarea şi transportul transcelular al bilirubinei şi b) colestaza intrahepatică din cauza suferinţei canaliculelor biliare intrahepatice. Rezultă o hiperbilirubinemie de tip mixt, cu predominanţa celei conjugate. Clinic se descrie un icter de tip rubinic, cu tegumente roşiatice, urini hipercrome, scaune decolorate şi simptomatologia bolii hepatice, cu hepatalgie, hepatosplenomegalie, astenie. Paraclinic: hiperbilirubinemie predominant conjugată, creşterea urobilinogenului şi bilirubinei în urină, transaminaze frecvent crescute.
al treilea mecanism constă în obstruarea fluxului bilei în căile biliare intra sau extrahepatice (icter colestatic sau mecanic). Bila odată formată nu mai poate fi eliminată. Obstacolul poate fi localizat la nivelul căilor biliare intra şi extrahepatice. Trei simptome au valoare particulară:
pruritul (poate precede icterul) indică suferinţă hepatică cronică, cu componentă colestatică semnificativă;
durerea în hipocondrul drept, cu caracter colicativ sugerează obstacolul biliar;
febra, ridică suspiciunea de angiocolită prin obstrucţie biliară. Obiectiv, tegumente intens icterice, cu nuanţă verzui - pământie (melas), cu leziuni de grataj. Xantoamele şi xantelasmele (plăci gălbui în unghiul intern al ochiului), efect al hipercolesterolemiei (peste 800mg%), apar după o colestază de cel puţin 3 luni. Din cauza absenţei sărurilor biliare în intestin, se produce tulburarea absorbţiei lipidelor (steatoree cu peste 6g lipide/zi în scaun) şi a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K). Hipovitaminoza K determină o tendinţă la hemoragii, hipovitaminoza A determină manifestări dermice şi hemeralopia, hipovitaminoza D este responsabilă de dureri osoase, fracturi şi tasare de coloană vertebrală. Culoarea scaunului este deschisă, lucioasă şi grăsoasă din cauza absenţei pigmenţilor biliari şi prezenţei steatoreei. Urina este intens colorată datorită conţinutului de bilirubină şi săruri biliare. Urobilinogenul este absent în urină în condiţiile unei obstrucţii complete, în timp ce în scaun, stercobilinogenul lipseşte.
1.7.13.4 Examenul obiectiv
1. splenomegalia sugerează o condiţie hemolitică sau o hepatopatie cronică;
172
ascita poate să apară în icterul din ciroze sau neoplazii;
vezicula biliară palpabilă reprezintă un semn important de obstrucţie coledociană.
ficatul are volum normal în hepatitele acute; hepatomegalia regulată, margine rotunjită se întâlneşte frecvent în colestaza extrahepatică; hepatomegalia neregulată, nodulară, cu margine ascuţită, pledează pentru ciroză, hepatită cronică sau formaţiuni tumorale.
icterul cutaneo-mucos prezintă grade şi nuanţe diferite, de la subicter scleral până la icter verzui (în retenţia pigmentară cronică).
scaune decolorate, urini hipercrome în obstacolele extrahepatice.
alte modificări: steluţe vasculare, eritroză palmară, circulaţie colaterală, coloraţii particulare (hemocromatoză), modificarea fanerelor, etc.
1.7.13.5 Explorări paraclinice
I. Examene de laborator
examenul sângelui periferic: anemie hemolitică cu reticulocitoză; leucocitoză cu neutrofilie (infecţia căilor biliare).
testele de explorarea funcţională hepatică sunt primele care trebuie avute în vedere:
dozarea bilirubinei conjugate şi neconjugate permite clasificarea în ictere cu bilirubină conjugată, neconjugată sau mixtă, orientând şi asupra mecanismului de producere;
sindromul de colestază, pe lângă creşterea bilirubinei conjugate, asociază creşterea fosfatazei alcaline serice, a colesterolemiei şi scăderea concentraţiei de protrombină;
sindromul de citoliză se apreciază prin creşterea aminotransferazelor;
insuficienţa hepatocelulară se evalueză prin scăderea concentraţiei albuminei serice şi a protrombinei;
inflamaţia mezenchimală se apreciază prin creşterea gamaglobulinelor serice.
profilul imunologic completează datele precedente. Prezenţa markerilor virali B,C sau D şi anticorpii antimitocondriali pot orienta diagnosticul;
urinar - determinarea UBG/24h.
Investigaţii paraclinice
examenul radiologic pe gol poate pune în evidenţă calculi biliari radioopaci, calcificări pancreatice sau de chist hidatic. Pasajul baritat poate evidenţia lărgirea cadrului duodenal şi neregularităţi ale marginii interne DII, sugestive pentru cancer de cap pancreatic;
Sindroame digestive
173
ecografia abdominală aduce informaţii legate de morfologia ficatului şi a căilor biliare intra şi extrahepatice, evidenţiază litiaza biliară şi mărirea capului pancreatic;
computer tomografia şi rezonanţa magnetică nucleară aduc informaţii legate de anatomia regiunii hepato-biliare, starea ductelor biliare, prezenţa unor elemente lezionale (tumori, chiste, etc) hepatice sau în organele vecine;
scintigrafia hepatică are valoare limitată în diagnosticul etiologic al icterelor.
Explorări invazive
colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) reuneşte endoscopia gastro-duodenală cu evidenţierea şi cateterizarea ampulei Vater. Se injectează
o substanţă de contrast, pentru vizualizarea radiologică a arborelui biliar şi a ductului pancreatic. Permite efectuarea de biopsii şi a unor manevre terapeutice: sfincterotomie cu extracţie de calculi coledocieni, plasare de stent pentru a dilata o strictură de coledoc, etc.;
biopsia hepatică se practică în colestaza intrahepatică, valoroasă în efectuarea diagnosticului diferenţial.
1.7.13.6 Diagnosticul sindromului icteric
Scopul principal urmărit în faţa unui bolnav cu sindrom icteric este de elucidarea a cauzei. Datele clinice şi biologice pot stabili diagnosticul în 70% din cazuri. Diagnosticul este mai dificil în icterul colestatic, rezultat prin tulburarea excreţiei. În faţa unei colestaze, este vital a se stabili diferenţa dintre o obstrucţie a căilor biliare extrahepatice sau o tulburare a excreţiei prin afectare hepatocitară. În prima variantă, tratamentul este chirurgical, pe când în cea de-a doua, o eventuală intervenţie, poate agrava colestaza.
Algoritmul diagnostic include:
anamneza şi examenul clinic complet;
analiza tabloului hematologic şi biologic;
explorări imagistice;
alte tehnici diagnostice.
