Hematologie , C2. ANEMII MEGALOBLASTICE

C2. ANEMII MEGALOBLASTICE

Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic

caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos.

Vitamina B12

2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina

- Hidroxicobalamina

- surse: proteine animale,

- necesar: 1 - 3 μg/zi

- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu proteinele R

- se absoarbe la nivelul ileonului

- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)

- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml

- este depozitata în ficat 3 - 5 mg

- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale

- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari)

Acidul folic

• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala

(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)

• se distrug prin conservare si fierbere excesiva

• necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare în sarcina)

• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati în monoglutamati

• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml

• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg

• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva

• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina B12.

ETIOLOGIE

Deficitul de vitamina B12

1. aport insuficient (regim vegetarian)

2.tulburare de absorbţie de cauză :

-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec),

- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund)

- sau prin insuficienţă pancreatică;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale (diverticuloze, anastomoze, fistule)

4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12 (Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)

5. deficienta ereditara de transcobalamina II

Deficitul de acid folic

1. aport insuficient

2. alcoolismul cronic

(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)

3. malabsorbtie:

boala celiaca, rezectii jejunale,

malabsorbtie selectiva a acidului folic

4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic(sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)

5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze

6. pierderi exagerate:

anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)

7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice

Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic

- sindroame de malabsorbtie

Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo

2. anemii congenitale diseritropoietice

3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)

4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).

FIZIOPATOLOGIE

• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.

• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în transformarea homocisteinei în metionina.

Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în structura tecii de mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi anormali încorporati în lipidele neuronale.

Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.

• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei.

Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva  eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).

ANEMIA BIERMER

• Este mai frecventa în Europa de Nord.

• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna.

TABLOU CLINIC

1. Anemie

- astenie

- dispnee

- tahicardie, sufluri cardiace

- paloare, subicter

-  splenomegalie

-  edeme

2. Sindrom digestiv

- glosodinie

- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)

- greata, varsaturi, dureri abdominale

- diaree

- aclorhidrie histaminorefractara

-  hepatosplenomegalie

3.Sindrom neurologic

- neuropatia prin deficit de vitamina B12:

a. neuropatie periferica

b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale

c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:

- parestezii si slabiciune musculara

- pierderea memoriei, depresie, apatie

- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare

- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri

- ataxie

- diminuarea reflexelor osteotendinoase

- alterarea sensibilitatii profunde

- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,accentuarea ROT, semn Babinski prezent)

PARACLINIC

- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)

normocroma

- anizocitoza si poikilocitoza

- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)

- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat,leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de “maduva albastra”):

- hiperplazie eritroida, megaloblastoza

- metamielocite gigante

- megakariocite hipersegmentate

• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml

• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml

- folati eritrocitari < 160 ng/ml

• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore

• homocisteina seria crescuta (test precoce)

• test Schilling

• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)

• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec

• anaciditate gastrica histaminorefractara

• gastrita atrofica

• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara

- bilirubina indirecta crescuta

- Fe seric normal sau crescut

- LDH crescut

- lizozim crescut

Test Schilling

– confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea mecanismului etiopatogenic.

Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr per os.

După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care realizează saturarea celei mai mari părţi din transcobalamină. Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal cantitatea este peste 10%).

Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii fecale, cantitatea din urină fiind sub 10%.

După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi:

Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică;

dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.

Testul dU supresiei

Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii.

În caz de megaloblastoza supresia este redusa.

Test terapeutic

(se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).

Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile.

Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric.

Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul Fe

Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamâni între ele).

TRATAMENT

Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.

a) Anemia Biermer

Vit. B12 pe cale parenterala :

Ex:- 100  / zi ,2 saptamâni apoi,100  de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi100  / luna toata viata.

- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la normalizarea Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata).

• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului intracelular )

• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)

• Se asociaza tratament cu acid folic.

Răspunsul la tratament :

- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,

- criza reticulocitară între ziua a 5-a ­şi a10-a,

- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de trombocite în câteva zile,

- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la începerea tratamentului

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase dispar mai târziu, leziunile neurologice sunt însă mai greu reversibile

b) Carenta de acid folic

• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).

• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care favorizează apariţia carenţei: sarcină, anemie hemolitică, ciroză hepatică.

Tratament etiologic

1. Antiparazitar în botriocefaloza

2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie

3. Întreruperea medicamentelor toxice

EVOLUTIE. COMPLICATII

• Anemia Biermer netratata  exitus.

• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)

• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.

• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere endoscopica anuala)

ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA

1. Nou-nascut (fiziologic)

2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)

3. Boli hepatice cronice

4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)

5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)

6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)

7. Sarcina

8. Boli pulmonare cronice

9. Anemie sideroblastica

10. Anemie aplastica.

ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)

Definitie

Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.

Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare

• congenitale - Sdr. Fanconi

Transmitere autosomala recesiva

+ nanism + pigmentare bruna a pielii + microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism + anomalii scheletare

• dobindite

Mecanisme

• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone anormale → HPN, mielodisplazie, LA

• Afectarea elementelor micromediului

• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8

- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

Etiologie

• Agenti fizici sau chimici

a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta, med. citostatice

b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala (r. Idiosincrazica)

- Cloramfenicol

- Sulfamide (Cotrimoxazol)

- Anticonvulsivante (Fenitoin)

- Fenilbutazona, Indometacin

- Compusi Au, Bi, Hg

- Sedative - Meprobamat, Clordelazin

- Antidiabetice orale (Tolbutamid)

• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic

• Sarcina

• H.P.N.

• Idiopatice 50%

Clinic

Debut insidios

Insuficienta medulara - anemie

- sindrom infectios

- sindrom hemoragic

sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

NU exista hepato-spleno-adenomegalie

(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):

- leucemii

- limfoame

- hipersplenism

- metastaze medulare

- anemia Biermer

• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),

• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe

• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne

(obligatoriu punctie biopsie medulara)

• creste Fe seric - prin neutilizare

+ depunere in organe

Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:

- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.

- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

2) Distructie crescuta in periferie:

- Splenomegalie cu hipersplenism

- LED

- Infectii severe

- HPN

Tratament

Scop - Obtinerea remisiunii

1) Suprimarea agentului etiologic

2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare

- transfuzie de M.E.

- antibioterapie energica

- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)

- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C

- transfuzii de MT

3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5 mg/kg/zi, 3 luni

4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi

5) Imunomodulatoare

- Globulina antilimfocitara (GAL)

- Ciclosporina A

6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori

 Imunosupresoare -> inainte de transplant

Ciclofosfamida + Prednison

Evolutie

Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc

Tr < 100.000/mmc

- completa (10% din cazuri)

Evolutie  leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie paroxistica nocturna

APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

Anemie + reticulocitopenie

Etiologie

I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)

II. Dobindite 1) Idiopatice

2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian

3) Medicamente: AZT, Fenitoin

4) Benzen

5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin

6) Boli autoimune - LES, PR

7) Insuficienta renala

8) Malnutritia

Anemii megaloblastice

ANEMII MEGALOBLASTICE

Sunt anemiile caracterizate prin prezenta unor precursori anormali ai eritrocitelor,numiti megaloblasti(cellule mai mari decat normalul,cu cromatina nucleara fin dispersata).

Clasificare

-        Anemii prin deficit de vitamina B 12

-        Anemii prin deficit de acid folic

Cauzele deficitului de vitamina B 12

-        Aport insufficient-vegetarianismul

-        Secretie  inadecvata de factor intrinsec:

-        Anemia pernicioasa Biermer

-        Gastrectomie partiala sau totala

-        Deficienta congenitala de factor intrinsec

-        Consum crescut de vitamina B 12 :

-        Flora intestinala anormala,diverticuli jejunali multipli

-        Stricturi intestinale

-        Malabsorbtie:

-        Boala Crohn,rezectii ileale

-        Malabsorbtie congenitala selectiva a vitaminei B12

Vit. B12 nu este prezenta in plante,omul asigurandu-si necesarul din 

carne.Pentru absorbtia ei este necesara combinarea obligatorie cu factorul intrinsec Castle.Acest factor are rolul de a transporta vit. B 12 la nivelul celulelor epiteliale din jumatatea distala a intestinului subtire.Factorul intrinsec este sintetizat de celulele parietale gastrice.