CURS
5
ANTIBIOTICE
Antibioticele
•
Sunt substanţe antimicrobiene
obtinute prin biosinteză bacteriană, exemplu: streptomycete,
Bacillus spp., sau fungi
Chimioterapicele
Sunt
substanţe antimicrobiene obtinute prin
-
sinteză în laborator,
-
produşi de semi-sinteză, când pe un nucleu elaborat de un
microorganism viu se grefează o grupare chimică (meticilina,
ampicilina, oxacilina, rifampicina) .
Calitătile
medicamentului antimicrobian ideal:
-
toxicitatea selectivă, capacitatea de omorâ sau de a inhiba
dezvoltarea microbului infectant, rămânând inofensiv pentru
bolnav,
-
spectrul antimicrobian suficient de larg,
-
bună difuziune în focarul de infecţie,
-
persistenţă suficientă în organism în formă activă,
-
să nu determine reactii de sensibilizare,
-
microbii să nu dezvolte rezistentă la acest medicament,
-
să coste mai putin decât alte substante cu eficientă terapeutică
asemănătoare.
Mecanisme
de actiune antimicrobiană ale antibioticelor
Se
disting 4 mecanisme majore de actiune antibacteriană sau antifungică
a antibioticelor.
1.
Inhibarea peretelui bacterian.
2.
Alterarea permeabilităţii membranei citoplasmatice.
3.
Inhibarea sintezei proteice
4.
Inhibarea sintezei acizilor nucleici.
1.Inhibarea
sintezei peretelui bacterian
Este
realizată de antibioticele: β-lactamice, cicloserina, bacitracina,
vancomicina.
Antibioticele
β- lactamice
-
au în nucleul activ o legătură β-lactam;
-
aceste antibiotice fixate pe receptorii proteici din peretele
bacterian, blochează sinteza peptidoglicanului.
•
Rezultă distrugerea structurii de
rezistentă a peretelui bacterian cu explozia protoplastului.
Efectul
este bactericid şi maxim în faza exponentială de creştere a
bacteriilor.
•
Principalul mecanism de rezistentă
(naturală sau dobândită) a bacteriiior la antibiotice β-lactamice,
este producerea de β-lactamaze, enzime care desfac inelul
β-
lactam, prin ruperea legături CO-N.
•
Toleranta se instalează atunci când
antibioticul inhibă bacteria, dar nu o omoară (concentratia minimă
bactericidă este de peste 32 ori mai mare decât cea minimă
inhibitorie).
Reactii
de sensibilizare
•
Apar la 3-5% din pacienti până la
10% după administrări repetate, de la boala serului până la şoc
anafilactic mortal.
•
Pot să apară sensibilizări şi la
cefalosporine, uneori separat, dar 6-16% sunt încrucişate.
•
Pentru prevenirea acestor reactii,
înainte de administrarea unor antibiotice β-lactamice,
se va verifica prin anamneză şi/sau teste intradermice de testare a
sensibilităţii.
►
Peniciline naturale
-
Penicilina G şi V (i.m. şi oral),
-
Benzatinpenicilina G (Moldaminul),
-
Procainpenicilina G (Efitardul).
►
Peniciline de semisinteză:
-
antistafilococice cu spectru limitat,
- izoxantinpenicina G (oxacilina) cu
administrare i.m. sau oral,
-
cu spectru extins: aminopeniciline
- ampicilina, amoxicilina;
-
carboxipeninilinele
- carbenicilina, ticarcilina,
termocilina (rezistentă la β lactamază);
-
ureidopeniciline şi piperazine
- mezlocilina, azlocilina,
piperacilina;
-
amidinopeniciline
- amidocilina sau mecilinam.
►
Cefalosporine
-
generaţia I cefazolina,
-
generaţia II (cefoxitina, cefuroxima),
-
generaţia III (ceftrixona, ceftazidima, cefsulodina).
Cefalosporina
C (produsul natural al Cephalosporium
aremonium) este obtinut tot
prinsemisinteză,
este la originea numeroaselor cefalosporine.
►
Carbapeneme
-
Imipenemul, Cilosratin,
►
Monolactame
-
Aztreonam.
•
Cefalosporinele, imipenemul şi
aztreonanul, fiind cele mai scumpe antibiotice, utilizarea lor, chiar
în infecţii grave, trebuie justificată.
•
Unele peniciline de semisinteză
rezistente la β-lactamază (cloxacilina), sau substante fără
activitate antibiotică per se,
ca acidul clavulanic sau sulbactamul, se fixează ireversibil în
peretele bacterian şi inactivează β-lactamazele.
Prin
aceasta protejează penicilinile sensibile la β-lactamaze,
administrându-se
concomitent.Ex.Augmentin(amoxicilina+acidclavulanic),Unasyn(ampicilina+sulbactam)
►
Cicloserina
•
este analog structural al D-alaninei,
inhibă alaninracemaza
şi prin aceasta sinteza dipeptidului D-alanin D-alanină, din
structura peptidoglicanului.
►
Vancomicina
Se
fixează pe dipeptidul D-alanină D-alanină ei impiedică reactia de
transpeptidare.
►
Bacitracina
Este
un polipeptid ciclic produs de Bacillus
subtilis blocheaza la nivelul membranei
celulare defosforilarea lipidului de transfer al lanţurilor de
peptidoglican, acţionând la nivelul membranei celulare, este un
antibiotic toxic.
2.
Alterarea permeabilităţii membranei citoplasmatice
Este
realizată de antibiotice (polipeptidice, poliene).
•
Efectul este bactericid şi se exercită în toate
fazele de creştere.
Antibioticele
polipeptidice: Polimixine şi poliene.
Polimixinele
•
Sunt produse de Bacillus
polymixa, sunt polipeptide bazice cu
structură lineara.
•
Sunt active asupra bacililor Gram
(-).
•
Utilizare terapeutică au numai:
Polimixina B, Colimicina (polimixina E).
Resorbţia
digestivă este slabă, cea parenterală este buna.
Polienele
Polienele:
Amfotericina B, Nistatin
Sunt
produse de specii de Streptomyces,
au efect fungicid, prin fixarea de steroli din membrana
citoplasmatică a acestor microorganisme, dar absentă la bacterii.
Sunt
antibiotice toxice.
3.
Inhibarea sintezei proteice
Este
realizată de:
-
aminoglicozide (streptomicină, kanamicină, neomicină,
gentamicină);
-
macrolide (eritromicină, oleandomicină, spiramicină);
-
lincosamide (lincomicina, clindamicina);
-
cloramfenicol;
-
tetracicline.
Aminoglicozidele
•
Sunt produse de specii de
Streptomyces
•
Efectul este maxim în faza de
creştere exponenţială.
•
Celelalte aminoglicozide au mecanisme
similare, absorbtia digestivă este slabă, dar cea
parenterală
este bună.
• In
grade diferite, au efect toxic asupra perechii a VIII a de nervi
cranieni (acustico-vestibular) şi asupra rinichiului, după
administrare prelungită.
•
Prin semisinteză, spectrul
antibacterian al unor aminoglicozide a fost lărgit.
•
Amikacina
(obţinută prin acetilarea kanamicinei), s-a obţinut rezistenţă
faţă de enzimele de inactivare
•
Netilmicina
(obţinută din sisomicină).
•
Tetraciclina
Este
produsă de Streptomyces aureofaciens,
se fixează pe subunitatea ribozomală 30 S şi inhibă sinteza
proteică
Efectul
este bacteriostatic. Rezistenţa apare prin
producerea unei enzime care determină eliminarea rapidă a
antibioticului din bacterie.
Macrolidele:
-
eritromicina şi lincosamidele (lincamicina, clindamicina)
-
sunt produse de specii de Streptomyces.
-
toate aceste mecanisme sunt bacteriostatice.
Cloramfenicolul
•
Efectul este bacteriostatic.
•
Prin intoxicarea celulelor stem
medulare, cloramfenicolul poate determina anemie aplastică mortală.
•
Rezistenta apare la bacteriile care
produc cloramfenicol-acetiltransferază.
4.
Inhibarea sintezei acizilor nucleici
Este
realizată de: sulfamide, trimetoprim, qhinolone, novobiocină,
rifampicină. Sulfamidele
•
Sunt produşi de sinteză, analogi
structurali ai acidului paraaminobenzoic (PABA), un metabolit
esenţial pentru sinteza acidului folic.
•
Efectul este bacteriostatic.
•
Toxicitatea este selectivă.
•
Pot determina sensibilizări (febră,
eruptii cutanate, poliartrită nodoasă, etc.).
Trimetoprimul
•
Este un chimioterapic cu acţiune
bacteriostatică, blochează sinteza acidului folinic prin inhibarea
dihidrofolat- reductazei.
• În
practică se foloseşte amestecul 5 părţi Sulfametoxazol + 1 porţie
Trimetoprim care se numeşte Biseptol sau Cotrimoxazol si are efect
bactericid.
Qhinolonele:
acidul nalidixic, fluorochinolonele (ciprofloxacina, norfloxacin,
enoxacina, ofloxacina) sunt chimioterapice bactericide.
Novobiocina
Este
antibiotic bacteriostatic, produs de Streptamyces
niveus blochează giraza ADN.
Rifampicina
Derivat
de semisinteză al Rifamicinei (produsă de Stereptomyces
mediteranei) se fixează pe ARN
polimerază, ADN dependentă şi blocheaza, cu efect bactericid,
transcrierea mesajului genetic.
Mitomicina
şi Actinomicina
Se
fixează pe ADN, inhibă replicarea şi transcriptia, sunt foarte
toxice, folosite numai la studierea metabolismului acizilor nucleici.
Celulele
tumorale sunt mai sensibile decât cele normale la acţiunea acestor
antibiotice.
Criterii
de evaluare a sensibilitătii la antibiotice
• Se
consideră un germen rezistent atunci când concentratia de
antibiotic pe care o suportă este mai mare decât cea atinsă in
vivo.
•
Concentratia in
vivo este determinată de doza de
antibiotic administrată, care nu poate depăşi anumite valori,
peste care antibioticul se consideră nociv pentru organism.
Indicatorii
de bază prin care se exprimă activitate unui antibiotic in vitro"
sunt:
-
Concentratia minimă inhibitorie
(C.M.I), care este cea mai mică cantitate de antibiotic care poate
inhiba tulpina testată.
- Concentratia minimă bactericidă
(C.M.B), este cea mai mică cantitate de antibiotic care poate omori
tulpina testată.
•
Cele două valori se exprimă în
ng/ml.
• De
obicei se determină C.M.I fiind cel mai elocvent parametru pentru
tratamentul cu antibiotice.
C.M.I
se poate determina prin:
-
metode cantitative (antibiograma diluţiilor de antibiotic în mediu
lichid
-
metode calitative (antibiograma difuzimetrică), sau prin ambele
-
testul E.
Controlul
de laborator al eficientei tratamentului cu antibiotice
• Se
practică numai în anumite situatii:
-
fie pentru a evidentia eficienta antibioterapiei,
-
fie pentru evidentierea nocivităţii tratamentului.
Se
calculează 2 parametrii:
•
N.E.I
(nivelul de eficientă inhibitorie), se calculează prin determinarea
nivelului de antibiotic/ml şi C.M.I, astfel: N.E.I
= nivelul de antibiotic/C.M.I,
•
N.E.B
(nivelul de eficientă bactericidă) care se calculează:
N.E.B = nivelul de
antibiotic/C.M.B.
Interpretarea
rezultatelor:un N.E.I sau un N.E.B care
are cel puţin valoarea de 4-8 indică o antibioterapie eficientă.
Controlul
eficientei
•
Metode rapide
Dozarea
în dinamică a concentratiei de Proteina C reactivă (CRP)
Valoarea
normală in ser a CRP este pana la 1 mg/dl
Antibioticoterapie
eficientă:
-
scăderea concentratiei de CRP cu o perioadă de înjumătaţire de
24 h.
-
normalizarea concentratiei CRP semnifică vindecarea clinică.
Antibioticoterapie
ineficientă
-
creşterea persistentă a CRP la sfârşitul curei de antibiotice
prevesteşte recăderea sau recurenţa
infectiei.
-
evolutia liniară (mai rar exponentială) a CRP semnifică:
- dozarea insuficientă a
medieamentului,
- rezistenta microbului infectant,
-
constituirea
unui proces supurativ localizat,
- existenta unei boli neinfectioasă
sau în absenţa ei pronostic grav.
•
Metode lente
(cu răspuns în 48 h)
1.
Determinarea nivelului de eficientă inhibitorie (N.E.Z) a umorilor
Principiu:
se determină cea mai mare diluţie de ser, LCR, etc. care inhibă
tulpina infectantă recent izolată de la bolnav.
Indicatii:
monitorizarea antibioticoterapiei la pacienţii cu endocardite
subacute, septicemii, meningite bacteriene.
2.
Dozarea antibioticelor în umori este indicată când:
-
se administrează antibiotice potential toxice,
-
se tratează pacientii cu deficiente metabolice şi excretorii
(hepatice, renale),
-
se administrează antibiotic nou sau pe o cale nouă.
Principiu:
se determină concomitent, în conditii identice, răspunsul unei
tulpini de referintă, foarte sensibilă, fată de un gradient de
concentratii ale antibioticului administrat şi faţă de dilutii ale
probelor prelevate după administrarea antibioticului.
Mecanisme
de rezistentă bacteriană la substanţe antibacteriene
Rezistenţa microbiană la
antibiotice reprezintă capacitatea unor microorganisme de a
supravieţui şi de a se multiplica în prezenţa antibioticului.
Pot
fi mecanisme de rezistenţă naturală şi rezistentă dobândită
Rezistenţa
naturală reprezintă rezistenţa
tuturor membrilor unei specii bacteriene fată de un antibiotic şi
este determinată genetic de exemplu rezistenta bacililor din genul
Mycabacterium
la penicilina G.
Rezistenta
dobândită este rezistenţa care este
achizitionată de unele tulpini din specia respectivă in anumite
circumstante.
Ea
poate fi cromozomială sau extracromozomială
Tipuri
de rezistentă
-
monovalentă (faţă de un agent antimicrobian).
-
plurivalentă (faţă de mai mulţi agenţi antimicrobieni);
-
directă (leagă o bacterie de un antibiotic),
-
incrucişată (rezistenţa unei bacterii faţă de mai multi agenti
antimicrobieni cu structură şi/sau mecanism de actiune asemănător.
Ex: rezistenta la cefalosporine a bacteriilor care produc
β-lactamaze).
După
ritmul de instalare poate fi:
-
tip rapid de instalare (monostadial, numai la o generaţie),
-
de tip lent de instalare (pluristadial, la mai multe generaţii).