Farmacologie generală, 4 Etape farmacocinetice

Etape farmacocinetice

Cu excepţia administrării intravenoase sau intraarteriale, când substanţa medicamentoasă este introdusă direct în spaţiul intravascular, la utilizarea altor căi de administrare se pune şi problema absorbţiei.

Definiţie

Prin absorbţie se înţelege fenomenul de transfer al substanţelor medicamentoase din mediul extern în mediul intern al organismului (în care un rol deosebit îl are diseminarea sanguină), utilizând căi naturale sau căi artificiale.

Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor

Procesul absorbţiei este influenţat de diverşi factori, şi anume:

a. Factori care depind de medicament, şi anume:

- structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.);

- proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pK_a-ul etc.);

- coeficientul de partiţie;

- gradul de dispersie;

- forma polimorfă, alotopia;

- concentraţia;

- forma farmaceutică;

b. Factori care depind de organism:

- calea de administrare;

- suprafaţa de absorbţie;

- factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.);

- factori fiziopatologici (inflamaţii etc.);

- timpul de contact.

Căi de administrare a medicamentelor

Substanţele medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului utilizând diferite căi de administrare.

Aceste căi pot fi împărţite în două mari categorii, şi anume:

- căi naturale;

- şi căi artificiale.

Alegerea căilor de administrare depinde de mai mulţi factori, şi anume:

- locul acţiunii;

- starea clinică a bolnavului (în stare de conştienţă sau nu, alte aspecte etc.);

- viteza de instalare a efectului;

- şi alte aspecte legate de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase.

Distribuţia (Difuziunea)

Definiţie

Distribuţia este procesul prin care substanţele medicamentoase

sunt transferate din compartimentul central în alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiţial, lichidul intracelular etc. Distribuţia este dependentă de anumiţi factori, şi anume: substanţa medicamentoasă (structură chimică, doză, metabolizare, coeficient de partiţie, eliminare etc.), cât şi de organism (afinitate faţă de proteinele tisulare, vascularizaţie, conţinut în lipide etc.).

Componentele mediului intern al organismului

Mediul intern al organismului este compus din următoarele compartimente hidrice:

• spaţiul intravascular;
• spaţiul interstiţial;
• spaţiul intracelular.

Factori care influenţează distribuţia

Distribuţia medicamentelor în ţesuturi este dependentă de urmă-

toarele categorii de factori:

a. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

În această categorie intră următorii factori:

- structura chimică care determină proprietăţile chimice ale substanţei medicamentoase;

- liposolubilitatea;

- gradul de disociere (pKa);

- greutatea moleculară;

- starea de agregare a substanţei;

- doza administrată;

- viteza absorbţiei;

- viteza metabolizării;

- viteza eliminării etc.

b. Factori dependenţi de legarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice

Acest factor limitează mişcarea medicamentelor în compartimentele hidrice în următoarele situaţii:

• când legarea plasmatică este în procent mai mare decât 80% (fenilbutazonă, anticoagulante cumarinice etc.);
• când medicamentul se acumulează în cantităţi mari în plasmă, având o distribuţie limitată;

Substanţele medicamentoase în formă legată nu pot difuza în alte teritorii, nu pot filtra glomerular şi nu se elimină renal. Chiar în condiţii de legare puternică, echilibrul este reversibil, iar forma liberă poate difuza în anumite condiţii. La unele substanţe medicamentoase (fenilbutazonă), la doze uzuale terapeutice se realizează concentraţii plasmatice aproape de saturare, substanţa persistând în plasmă câteva zile. La doze superioare dozelor terapeutice, când este depăşită capacitatea de legare plasmatică, creşte concentraţia formei libere care poate difuza în ţesuturi şi care se poate elimina în câteva ore. La acest nivel al legării substanţelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interacţiunile de deplasare a unor substanţe cu afinitate mai mică faţă de proteinele plasmatice, de către substanţele cu afinitate mai mare faţă de aceste proteine.

c. Factori dependenţi de ţesuturi

În această categorie de factori amintim:

• vascularizaţia, care determină diferenţe de concentraţie între diferite organe sau ţesuturi;
• conţinutul în lipide al ţesuturilor respective;
• pH-ul compartimentelor hidrice;
• afinitate pentru proteinele tisulare;
• difuziunea specifică a diferitelor membrane care separă compartimentele hidrice.

3.3.2.6. Circuitul enterohepatic

În distribuţia medicamentelor în organism un loc special îl ocupă reţinerea acestora în ficat, după care pot fi eliminate biliar.

După transferul substanţelor medicamentoase în bilă, acestea sunt excretate biliar, ajungând în intestin, de unde pot urma două trasee diferite:

• eliminarea prin scaun;
• reabsorbţie intestinală;
• readucerea substanţei în circulaţia sistemică (circuitul enterohepatic al substanţei respective)

3.3.2.7. Circuitul enterogastric

În cadrul acestui circuit, substanţele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traversează mucoasa gastrică ajungând în stomac, unde la pH acid disociază puternic. Continuând traseul în tractul digestiv inferior, aceste substanţe trec din nou în formă neionizată la pH-ul uşor alcalin din intestinal subţire, formă uşor absorbabilă la acest nivel, în acest mod realizându-se circuitul enterogastric.

3.3.2.8. Fixarea medicamentelor în ţesuturi

La nivelul ţesuturilor, substanţele medicamentoase se pot fixa în două moduri, şi anume:

• reversibil (majoritatea substanţelor);
• ireversibil (azotatul de argint);

La nivelul ţesuturilor pot exista, dependent de tipul substanţelor endogene tisulare de care se leagă substanţa medicamentoasă, trei modalităţi de legare, şi anume:

a. Legarea de proteinele tisulare

Legarea la acest nivel se realizează în funcţie de afinitatea substanţelor medicamentoase faţă de structurile endogene amintite.

Dacă legarea substanţei este reversibilă, forma legată poate funcţiona ca un depozit care eliberează treptat substanţa medicamentoasă.

b. Fixarea substanţelor medicamentoase pe receptori

În urma legării substanţelor medicamentoase pe receptori rezultă

structuri care pot să determine un efect farmacodinamic sau să blocheze apariţia efectului farmacodinamic.

c. Stocarea medicamentelor în ţesuturi

Există medicamente care se acumulează în anumite ţesuturi, ca de exemplu:

• medicamentele lipofile în ţesutul adipos;
• calciu în oase etc.

Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiţie-generalităţi

Eliminarea, ultima etapă farmacocinetică, este procesul de excreţie a substanţelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al

eliminării, este important să cunoaştem următoarele aspecte:

a. Calea de eliminare

Substanţele medicamentoase se pot elimina pe diferite căi, ca de exemplu: renală, biliară, salivară, piele etc.

b. Mecanismele implicate în eliminare

Acestea sunt dependente de substanţa medicamentoasă, de calea de administrare şi de substanţa medicamentoasă.

c. Viteza eliminării

d. Efecte posibile la locul eliminării

e. Posibile interacţiuni care pot apărea la locul eliminării

f. Forma de eliminare (substanţa medicamentoasă sau metabolit)

1.Excreţia renală

Eliminarea renală este depinde de diverşi factori şi anume:

• starea fiziologică sau patologică a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);
• pH-ul urinei (medicamentele acide se elimină rapid la un pH alcalin al urinei şi invers);
• tipul de distribuţie a substanţei medicamentoase (medicamentele cu distribuţie limitată se elimină mai rapid);
• legarea de proteinele plasmatice (substanţe legate în procent ridicat de proteine se elimină mai lent).

Eliminarea la nivel renal implică următoarele procese:

• filtrarea glomerulară;
• reabsorbţia tubulară;
• secreţia tubulară.

2. Eliminarea pe cale digestivă

Digestiv se elimină substanţe medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.

3. Eliminarea biliară

Există multe substanţe medicamentoase care se elimină biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate în bilă în funcţie de structura chimică a substanţelor respective, existând următoarele sisteme de transport:

• pentru acizi organici;
• pentru baze organice;
• pentru steroizi.

4. Eliminarea prin salivă

Eliminarea la acest nivel se realizează în procent mai mic, fiind desigur de importanţă redusă. Totuşi, unele substanţe care se elimină prin salivă pot realiza la locul eliminării concentraţii asemănătoare celor plasmatice, fiind astfel posibilă dozarea lor din salivă, în situaţii când nu se poate recolta sânge. Prin salivă se elimină substanţe ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I^-), bromul (Br^-) etc.

5. Eliminarea prin secreţie lactată

Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscută, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraţii ridicate în secreţia lactată sunt realizate de substanţe lipofile. Substanţe cu consecinţe grave asupra nou-născutului şi care se elimină prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.

6. Eliminarea pulmonară

Pulmonar se elimină substanţele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizându-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina şi alte substanţe, ca de exemplu: iod, benzoat, săruri de amoniu, eliminarea acestora realizându-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanţele la acest nivel este dependentă de volumul respirator, cât şi de volumul secreţiilor glandelor bronhice

7. Eliminarea prin piele

Prin piele, substanţele medicamentoase pot fi eliminate în două moduri:

• prin secreţiile glandelor sudoripare;
• şi prin secreţiile glandelor sebacee.

Uneori eliminarea la acest nivel poate fi utilă în farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizată pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimină substanţe ca arsen (As), iod (I^-), brom (Br^-), metale grele, uleiuri volatile etc